尼群洛尔的降压疗效和安全性

马丽媛，王文，陈伟伟，刘明波，邓卿，刘力生

高血压是最常见的心血管疾病。理想的降压治疗可有效减少与高血压有关心血管疾病的发生。联合治疗是血压达标的关键[1]。单片复方制剂由于可以减少服药数量、降低医疗费用及提高患者服药依从性，已成为降压治疗的重要手段。本研究主要目的是评估由小剂量钙通道阻滞剂（尼群地平）和β受体阻滞剂（阿替洛尔）组成的单片复方制剂尼群洛尔对伴心血管危险因素的高血压患者的临床疗效和安全性，并同时观察对动态血压的影响。由于氨氯地平的降压疗效已经得到公认，是目前的降压药物的“金标准”，故作为本研究的对照药。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为多中心、前瞻性、随机、开放、平行、对照临床试验。入选患者来自于北京、河北、山东、江苏、安徽7个中心共207例年龄为18～79岁的原发性高血压患者，均伴有一项或一项以上的心血管危险因素，经2周的洗脱期后坐位血压水平140～179或（和）90～109 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）的进入随机期。患者被随机分为治疗组（尼群洛尔组）和对照组（氨氯地平组）。高血压诊断标准参照“中国高血压防治指南2010”[2]。心血管病发生的危险因素包括以下一项或几项：有脑卒中病史、有心肌梗死史、稳定型心绞痛、外周血管疾病、超重或肥胖、血脂异常、早发心血管病家族史、吸烟等。排除标准：继发性高血压、急性心脑血管事件发作3个月内、伴有严重肝或肾脏疾病，或对研究药物有明确禁忌证者。根据“中国成人血脂异常防治指南”[3]所述，血脂异常定义为：血总胆固醇（TC）≥5.2 mmol/L，或甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L；超重/肥胖定义为：体重指数（BMI）24.0～27.9 kg/m2为超重；BMI≥28 kg/m2为肥胖。本项研究已经通过北京阜外心血管病医院伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 随机方法 符合条件的患者进入随机。采用中心控制的电话或传真随机方法进行随机。各研究单位填写随机申请表，电话或传真至协调中心随机办公室，办公室分配随机号码（药号），各单位根据随机号码给患者分配相应号码的药物。

1.3 随访与治疗方法 随机前2周、0周（随机时）及随机后第2周、第1个月各随访1次，此后每个月随访1次，随访观察期6个月。治疗组服用尼群洛尔（尼群地平10 mg/阿替洛尔20 mg），1/日。对照组服用氨氯地平5 mg，1/日。2周后，如血压未达标（＞140/90 mmHg），则增加剂量，治疗组尼群洛尔（10/20 mg），每天早晚各一次。对照组氨氯地平加量至10 mg，每天早上1次。随访治疗8周，若血压仍未达标，可加用其他合适的降压药。随访中根据病情可调整治疗及剂量。降压治疗的目标血压为＜140/90 mmHg。

1.4 研究终点 主要研究终点为降压疗效和安全性。前者为治疗后的血压水平和血压控制率，包括门诊血压和24 h动态血压；安全性包括：①对代谢指标的影响（血TC ，TG 升高，空腹血糖升高，新发糖尿病）；②其他不良事件（哮喘，二～三度房室传导阻滞，心率≤50次/min；③一般不良反应。

1.5 降压疗效评价 显效是指舒张压下降≥10 mmHg并降至正常范围（＜140/90 mmHg），或者虽未降到正常范围，但已经下降≥20mmHg；有效是指舒张压下降＜10 mmHg，但已达到正常范围，或者舒张压下降10～19 mmHg，但未达到正常范围，或者收缩压下降≥30 mmHg；无效则是未达到以上标准者。总有效率为有效率和显效率之和。

1.6 检查项目 治疗前及随机治疗后6月，各检查一次下述项目：血常规、尿常规、血脂（TC、TG、HDL-C），Cr，UA，血钾、钠、氯，肝功能和心电图（常规12导联）。治疗前及随机治疗后4周、6个月，各监测1次24 h动态血压。根据欧洲高血压学会的建议，ABPM测量的时间窗为4±3天。

ABPM采用美国Spacelabs90217型动态血压监测仪行ABPM。患者在8:00-10:00 AM之间安装ABPM测量装置，袖带缚于左上肢，调定日间（6:00-22:00）每20 min自动充气测压1次，夜间（22:00-6:00）每30 min自动充气测压1次。测量时间不少于24 h，有效测量次数需≥85%。统计分析参数如下：24 h平均收缩压（24hSBP）、24 h平均舒张压（24hDBP）、白昼平均收缩压（dSBP）、白昼平均舒张压（dDBP）、夜间平均收缩压（nSBP）和夜间平均舒张压（nDBP）。动态血压测量由各医院的专业技术人员完成，有统一的操作规范流程。

1.7 统计学方法 由统计专业人员统计分析。采取SPSS 13.0软件包建立数据库，计量资料以均数±标准差表示，治疗前后计量资料的比较采用配对t检验，组间资料比较采用两样本t检验，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 全国7个协作中心共随机患者207例。两组基线临床特征均相似，患者的年龄、BMI、血压水平、Cr、TC、TG、HDL-C、血糖等各指标均无显著性差异（P＞0.05，表1）。

2.2 治疗前后诊室血压变化 随机时，尼群洛尔组和氨氯地平组的血压分别为[（152.6±12）/（91.7±8）mmHg和（153±12.4）/（92.6±8.8）mmHg]。随访治疗过程中，两组血压降低程度相似。治疗1个月后，两组的SBP和DBP就有显著下降，二组血压分别为137.9/84.1 mmHg和138.1/85.5 mmHg，与治疗前相比差异非常显著（P＜0.01），这种趋势一直持续至研究结束。治疗6个月时，尼群洛尔组和氨氯地平组血压分别显著下降18.9/9.2 mmHg和18.2/9.9 mmHg。二组血压下降水平相当，治疗过程中两组间的血压水平无统计学差异。

2.3 血压达标情况 根据国内外高血压指南，血压＜140/90 mmHg为血压达标[2,4,5]。达标率为血压达标人数与治疗人数之比。治疗1个月时，二组达标率近似50%，治疗6个月时约为77%。治疗过程中二组血压达标情况无统计学差异（P＞0.05，表2）。

2.4 降压疗效评价 不论是有效率、显效率，还是总有效率，尼群洛尔组均与氨氯地平组相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月，尼群洛尔组与氨氯地平组总有效率分别为78.64% vs.77.89%（表3）。

2.5 动态血压研究 两组治疗4周和6个月动态血压指标24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP与治疗前比较，均呈明显降低趋势，差异有显著统计学意义（P＜0.05，表4）。

表1 两组高血压患者基线资料

表2 随访过程中两组患者血压达标情况（n，%）

表3 两组降压疗效比较（n，%）

表4 两组动态血压变化（ mmHg）

2.6 不良反应发生情况 随访中无严重不良事件报告，即未发现哮喘、二度或三度房室传导阻滞、明显心动过缓。二组均未发现对血糖和血脂的影响。轻微不良反应为头晕、皮肤瘙痒、腰痛、乏力、面部潮红和性欲减退，尼群洛尔组各为1例，氨氯地平组头晕为2例，其他各为1例，心悸1例。二组不良反应发生率分别为5.82%和7.69%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

我国有2亿多的高血压患者[6]，如何使这些患者的血压达标是卫生事业的巨大挑战，有效降压、简化治疗是必然趋势。降压治疗需要长期甚至终身坚持，简化治疗可以提高患者服药的依从性。单片复方制剂使降压治疗更方便，在提高降压治疗的达标率、减少不良反应和增加患者依从性方面具有明显优势。欧洲心脏病学会（ESH）2009年指出，起始采用联合治疗能够提高患者依从性，而单片复方制剂应作为首选[7]。由于高血压发病机制是多方面的，复方制剂可从不同机制发挥降压作用，有利于提高血压控制率。

尼群洛尔是由小剂量钙通道阻滞剂（尼群地平）和β受体阻滞剂（阿替洛尔）组成的单片复方制剂，这二种具有互补机制药物的联合，即可提高降压疗效，又可减少不良反应，两药联合治疗可部分抵消或减轻对心率和肾素血管紧张素系统的不良影响。从研究结果来看，尼群洛尔可有效地降低伴心血管危险因素高血压患者的血压水平，无论是诊室血压还是动态血压均能证实这一点。治疗1月时血压就有明显下降，且治疗过程中无明显不良反应发生，未观察到以往文献所报道的较大剂量阿替洛尔长期治疗高血压对糖脂代谢可能造成的不良影响。以往阿替洛尔每日用量较大，多为每日100 mg～150 mg。尼群洛尔复方制剂中尼群地平10 mg/阿替洛尔20 mg, 均为较小剂量。

长期平稳有效控制血压，对高血压靶器官的保护，减少脑卒中、心肌梗死和肾脏疾病是有益的。长时血压变异过大，可增加心脑血管事件的发生风险。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点研究证实苯磺酸氨氯地平长期治疗，可减少高血压患者的血压变异，降低心血管事件发生风险[8,9]。本研究24 h动态血压监测数据提示，尼群洛尔治疗4周和6个月，均可明显降低高血压患者24 h平均血压、白昼血压和夜间血压水平，长期降压效果与苯磺酸氨氯地平相似。

本研究入选的均为伴有危险因素的高血压患者，多为心血管中高危患者，符合临床大多数高血压患者的情况，因此，本研究结果可为临床医生高血压治疗方面提供一定的参考依据。但对心血管事件的影响还需大规模临床研究加以验证。

致谢：北京高血压联盟研究所：王淑玉，王益新；河北省人民医院：马淑平，诸葛铭宁，张惠荣，袁凤鑫，王亚楠；江苏省人民医院：卢新政，王力；山东省医学科学院：路方红，刘振东；北京大学首钢总医院：王健松，李红娟；中国医学科学院阜外心血管病医院：白曼颐，沈仁慈；安徽省立医院：严激，张小玲。

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[2] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志,2011,19(8):701-43.

[3] 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J]. 中华心血管病杂志,2007,35(5):390-419.

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[5] Mancia G,Fagard R,Narkiewicz K,et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC)[J]. Eur Heart J,2013,34(28):2159-219.

[6] 中国心血管病报告2012. 卫生部心血管病防治研究中心. 中国大百科全书出版社.

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[8] Dahlof B,Sever PS,Poulter NR,et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial [J]. Lancet,2005,366(9489):895-906.

[9] Sever PS,Poulter NR,Dahlof B,et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure [J]. European Heart Journal,2008,29(4):499-508.