肝硬化门静脉高压症上消化道出血的药物防治

张正筠 周光文

门静脉高压是肝硬化自然病程的必然结果，严重时可导致胃食管静脉曲张。历史研究发现，肝硬化患者中40%可合并胃食管静脉曲张；当出现腹水时，胃食管静脉曲张的发生率可高达60%。胃食管静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding, EGVB)是门静脉高压症最严重的致命性并发症，占上消化道大出血的1/3，发生率约25%～35%。首次EGVB的死亡率可达30%，而且在6周内再次发生EGVB的死亡率为20%。即使首次EGVB为可控制性出血，1年内再出血率也高达70%。因此, 治疗门静脉高压所关注的重点一直是如何治疗EGVB和预防再次出血，特别是美国肝病协会提出的药物预防和治疗EGVB是降低出血后死亡率的有效途径。我们过去忽略了药物防治措施，过分强调内镜、介入和外科手术的重要性。本文将从门静脉高压病理机制角度综述药物治疗和预防EGVB的现状和最新进展。

肝硬化门静脉高压症的发生机制至今不甚明了，目前较为公认而且具有说服力的是“前、后向血流学说”。“前向血流学说”认为门静脉高压形成后扩血管物质分泌增加导致全身高动力血液循环，表现为外周血管扩张和心输出量增加，回流入门静脉的血流量进而增多。“后向血流学说”更深入地解释了门静脉高压时肝内超微结构的变化，该理论阐明了门静脉高压的始动因素。肝内高循环阻力形成的因素首先包括肝硬化假小叶形成、肝窦毛细血管等结构性改变导致肝血窦阻力增加和肝脏微循环障碍，这种变化是不可逆的。其次包括肝血窦周围被活化的肝星状细胞包绕，该细胞活化后可使血管平滑肌收缩，并增加血管平滑肌对血管活性物质的敏感性，更有利于门静脉高压的升高，这种变化至今仍被认为是可逆的[1]。目前学者针对以上两种学说的研究颇为广泛而深入，并以其为理论基础，进行了诸多药物实验研究。

从临床角度出发，治疗门静脉高压主要注重控制急性EGVB，预防首次或再次EGVB。门静脉压力梯度(HVPG)是临床中评估门静脉压力最为重要的参数，且是临床评判治疗效果的最好方法。将HVPG降至12 mmHg以下或降低20%以上是门静脉高压的治疗目标[2]。然而，目前临床广泛开展HVPG的测定尚有一定困难，其有创性的操作特性阻碍了它在临床实践中的广泛应用。即便如此，我们还是强调该指标的重要性，在具备条件的单位仍应开展该指标的测定，为患者的治疗提供循证医学证据。

首次EGVB的药物预防在门静脉高压患者的防治中起着举足轻重的作用。大量研究提示首次EGVB的危险因素包括诸多方面，主要概括为： ① HVPG>12 mmHg； ② 曲张的食管静脉直径>0.5 cm，曲张的胃静脉直径>1 cm； ③ 曲张静脉位于胃食管连接处； ④ 内镜下有红色征的曲张静脉； ⑤ Child-Pugh C级患者伴粗大的曲张静脉； ⑥ 有张力性腹水者[3]。

预防首次出血的有效药物主要为β受体阻滞剂，包括选择性和非选择性β受体阻滞剂。其通过阻滞β受体而减少心搏量，使内脏血管反射性收缩，从而降低门静脉压力。作为临床常用的β受体阻滞剂，普萘洛尔是目前预防EGVB的首选药物。有研究发现普萘洛尔可降低9%～31%的门静脉压力，且可有效降低EGVB发生的危险度[4]。美国肝病协会关于门静脉高压的诊治指南中提出普萘洛尔的剂量需严格进行调整，最终将心率控制在55次/min左右或使心率下降约25%。因此，有心脏疾患基础的门静脉高压患者是否适合普萘洛尔的治疗尚需严格进行观察。据统计，在30%～40%的长期使用普萘洛尔的患者中HVPG不能下降至理想水平(HVPG降至12 mmHg以下或降低原水平的20%以上)[5]。而且接受普萘洛尔治疗的患者必须终生服药，一旦停药，出血率即刻回升，再出血的死亡率高于未接受普萘洛尔治疗的门静脉高压症患者[6]。对普萘洛尔无反应的患者可考虑加用硝酸酯类药物进行联合预防。硝酸酯类药物可直接松弛门静脉侧支，降低门静脉侧支阻力，松弛动脉平滑肌，使动脉血压下降，反射性引起交感神经兴奋和内脏血管收缩，导致门静脉血流量减少。约1/3的患者在加用硝酸酯类药物后静脉曲张得到明显缓解[7-8]。单独应用硝酸酯类药物未被证实有效，故不推荐单独使用。然而目前的研究也提出了异议。一项新近研究认为对无出血史但具有高出血危险的门静脉高压症患者应用普萘洛尔并无预防首次出血的疗效[9]，且Groszmann等[10]对轻度肝硬化门静脉高压症患者进行随访时发现普萘洛尔并不能预防食管静脉曲张的形成。更有学者提出内镜治疗比药物更为有效。Psilopoulos等[11]通过比较内镜下曲张静脉套扎和口服普萘洛尔对首次出血的预防作用时发现内镜下套扎较口服普萘洛尔更为有效。近来的一项Meta分析也认为内镜下套扎比口服普萘洛尔能更好的预防首次出血[12]。Lo等[13]强调内镜治疗与普萘洛尔的联合防治方式来预防出血。从经验出发，我们推荐预防首次出血的对象包括： ① 有曲张静脉的Child-Pugh B和C级患者； ② 有粗大的曲张静脉伴红色征的Child-Pugh A级患者。我们主张的最佳防治方法为内镜下套扎联合口服普萘洛尔，与Ravipati等[14]的研究结果保持一致。

急性EGVB的药物治疗对挽救患者生命至关重要。急性EGVB的治疗需争分夺秒。特利加压素是目前公认的降低门静脉压力的有效药物。它是血管加压素的人工合成衍生物，其半衰期长，可间断给药。特利加压素还能改善水钠潴留情况，这些优点使得该药被成功应用于治疗急性EGVB。但伴有低血容量性休克或心血管疾病的患者使用该药可能会导致严重的缺血性症状。对于此类患者来说，特利加压素应慎用。价格昂贵也是特利加压素的另一大缺点，限制了该药在临床上的普遍应用。即便如此，美国肝病协会的指南中仍指出由于特利加压作用时间长，副作用少，在治疗急性EGVB上十分有效，可有效降低患者的死亡率。

随着内镜技术的突飞猛进，内镜已可在直视下明确出血部位并进行有效的止血，因此内镜下套扎已是治疗急性出血的首选。我们建议如条件允许，患者应尽快行内镜治疗，同时联合药物降低门静脉压力，快速控制出血。早期使用血管活性药物的优点在于控制出血，降低近期再次出血的可能性，并能为内镜治疗创造更好的时机和疗效。即使是在内镜治疗后再使用血管活性药物，也能改善内镜的治疗效果。然而对于血管活性药物无反应的患者来说，内镜下套扎是患者赖以生存的治疗方式[15]。

在首次EGVB后，1年内再出血的发生率很高，约70%左右，病死率约为30%～50%，因此在控制急性EGVB后应采取有效措施来预防再出血。已有出血史的患者再出血的预防药物主要还是普萘洛尔。然而在我国这样一个乙型肝炎大国，肝硬化程度较重，首次和再次出血率较高，单纯依赖普萘洛尔来控制门静脉压力进而预防再出血并不可取。我们的研究小组在新近的一项临床试验中随机选取因反复多次出血而接受过数次内镜下曲张静脉套扎而后开始口服普萘洛尔的患者，通过介入的方法进行HVPG测定，结果显示80%的患者在接受普萘洛尔治疗后HVPG并不能下降至理想水平，1年内的再出血率更是高达70%。对于这部分难治性门静脉高压症的患者，普萘洛尔并未显现出预防再出血的功效。所以我们仍应强调综合性预防措施在预防再出血中的重要意义，包括普萘洛尔联合内镜或其他药物。

生长抑素是一种用于控制急性EGVB的常用药物，它可明显减少门静脉的血流量，止血效果肯定。因不伴全身血流动学的改变，故短期使用几乎无不良反应。奥曲肽是目前常用的八肽的生长抑素类似物，其控制急性EGVB优于垂体后叶素，止血率在80%以上，但该药较短的半衰期及皮下注射的用药途径限制了它在预防EGVB中的应用。目前奥曲肽的长效制剂善龙日益受到关注。每月一次的肌肉注射为患者提供了很大的便利。此药已成功运用于治疗肢端肥大症[16]。但目前国内外尚无临床试验提示善龙能用于预防门静脉高压曲张静脉再次出血。因此，为阐明善龙控制门静脉压力而预防再出血的能力，我们开展了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(ChiCTR-TRC-13003424)来观察善龙对门静脉血流动力学的影响和预防再出血的效果。我们随机挑选了40例因反复多次出血而接受过数次内镜下曲张静脉套扎而后开始口服普萘洛尔的门静脉高压患者，每月使用一次善龙，每3个月通过介入的方法测定HVPG。通过1年的随访，我们发现在应用善龙的患者中，HVPG呈连续降低的态势。40 mg剂量的效果显著优于20 mg。更重要的是40 mg的善龙可显著预防1年内静脉曲张破裂再出血。所有患者在随访中未出现任何严重的不良反应。虽然善龙具有良好的降低门静脉压力和预防再出血的效果，但在本研究中我们仍然在口服普萘洛尔的基础上加用了善龙。目前尚未有证据证明单独应用善龙能产生相同的作用。根据我们的经验和研究结果，我们推荐的最佳方案是普萘洛尔联合善龙治疗。

我国有大量的胃食管静脉曲张患者，但来自我国有循证医学证据的研究却很少，主要原因系测定HVPG和开展临床的前瞻性研究尚有难度，还需要国内同仁的不断努力。针对每个患者的具体情况给予有效的药物预防，使患者最大程度的获益是我们努力的方向。

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