努力降低直肠癌术后复发率

彭开勤

直肠癌(rectal cancer,RC)是严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤之一，约占成年恶性肿瘤患者的5%，其发病率位于恶性肿瘤的第5位。欧洲每年约有200 000直肠癌新发病例。我国结直肠癌的发病率约为3.1/10万～10.7/10万，直肠癌所占比例约为70%，其中，中低位直肠癌的比例在70%～80%，估计每年直肠癌的新发病例约10万。由于其特殊的解剖与直肠癌生物学，单纯手术后局部复发者为30%～50%。局部复发通常是无法治愈的，并常引起全身性转移。为减少直肠癌术后局部复发，除应努力提高早期诊断率外，主要应从规范手术方法和倡导多学科治疗着手。

病理组织学研究表明，直肠癌术后局部复发的主要原因是直肠系膜内肿瘤病灶的持久性。1982年Heald在对直肠癌标本进行研究时发现，肿瘤周围的脂肪结缔组织即使没有淋巴结转移，也可以找到癌细胞巢。据此。他推测以往临床上常见的直肠癌术后局部复发很可能是由于前次术中未将藏匿在直肠系膜内的癌巢切净。由此提出了直肠癌术中全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)的概念和手术原则。即直肠具有由血管、神经、淋巴和脂肪结缔组织构成的系膜，此系膜被完整的筋膜囊所包裹，直肠癌根治术中要完整切除此筋膜囊，远端系膜切除离肿瘤不少于5 cm，远端肠段切除离肿瘤不少于2 cm。归纳其技术核心便是在盆筋膜壁层和脏层之间的”神圣”平面锐性解剖。广泛实施TME以来，直肠癌术后局部复发率降至10%以下。

开腹手术中腹膜返折以下直肠的游离很难在直视下实施，借助腹腔镜可克服这种困难，后者具有清晰、放大、多角度视野，加之气腹的空泡化效应使筋膜间隙更易识别，手术入路和解剖标志更清晰，可直视下锐性游离直肠系膜周围间隙，并切断骶骨直肠筋膜，完成直肠下段的充分游离。多项研究表明，腹腔镜直肠癌手术的肿瘤学安全性不亚于开腹手术。

相对于改进手术技术，新辅助治疗的研究推广显得更为迫切。这是因为，已有大量研究证实新辅助治疗对于局部进展期直肠癌具有积极的肿瘤治疗学效应，而新辅助治疗在我国尚未普遍开展。究其原因，主要是相当多的外科医生对此关注不够、认识不足；相应地，患者对新辅助治疗的依从性较差。工作实践中遇到这种情形：患者听到术前新辅助治疗方案，四处咨询，有的医生告诉患者“手术越早越好”，于是患者放弃了术前新辅助治疗，有的术后不久局部复发。足见应该补上“新辅助治疗”这一课。

直肠癌新辅助治疗包括术前辅助放疗、术前辅助放化疗，以及分子靶向药物联合放化疗。美国结直肠外科医生协会(American Society of Colon&Rectal Suegens，ASCRS)制定的RC治疗指南明确提出，对Ⅱ期和Ⅲ期RC，应该采用术后辅助治疗或新辅助治疗，并指出新辅助治疗正在替代术后辅助治疗并表现出明显的优势。NCCN指南指出，新辅助治疗为Ⅱ/Ⅲ期RC的首选标准治疗，对于T3、T4或任何T、N1～2的患者，应当采用持续5-Fu为基础的化疗加放射治疗，然后手术加术后辅助化疗。而对于T1～T2NOMO及肿瘤位于直肠上1/3的患者，可不行新辅助治疗。RC临床分期主要通过腔内超声、磁共振、CT、PET/CT、超声内镜等完成。

肿瘤降期(downstaging)和肿瘤缩小(downsizing)是新辅助治疗取得突出疗效的基础。经过术前化放疗后，RC患者原发肿瘤大多会发生不同程度的缩小、衰退、侵犯深度明显变浅(T分期下降)甚至达到形态学上完全消失即完全缓解(complete response,CR )，包括临床完全缓解(ycPR)或病理学完全缓解(ypCR)，这里“y”表示新辅助治疗，“c”表示临床评估，“p”表示病理学评估。Mignanelli等[1]在对142例RC患者新辅助治疗后发现，有62例达原发肿瘤pCR。Pucciarelli等[2]在对235例新辅助治疗前临床诊断为Ⅱ～Ⅲ期RC患者研究发现，接受新辅助治疗及根治手术后，24%患者原发肿瘤达到完全病理缓解。新辅助治疗的致电离辐射作用可以对RC区域淋巴结产生明显的影响，低剂量可以造成淋巴细胞损耗，高剂量可以导致淋巴结基质纤维化及萎缩，甚至变为纤维组织导致病理取材时无法检出，因此，新辅助治疗可导致淋巴结的体积减小、发生明显的病理学改变，从而使RC手术标本中发现的淋巴结数目及转移淋巴结数目显著减少。Wijesuriya等[3-4]对20例新辅助治疗组(研究组)和20例首选手术组(对照组)RC病例研究发现，研究组各例标本最大检出淋巴结中位大小为5 mm (2～12 mm)，对照组各例标本最大检出淋巴结中位大小为9 mm(4～15 mm)，P=0.004。Latkauskas等[5]对38例新辅助治疗组和138例首选手术组病例的研究同样发现，根治标本的平均淋巴结检出总数为6.29比13.5 (P<0.05)，平均转移淋巴结数目为2.1比5.12 (P<0.05)，N分期下降。

经新辅助治疗，直肠癌肿块不同程度缩小，肿瘤下缘与齿线间的距离更为清楚，提供保留安全远端切缘的机会，直肠癌的切除率和R0切除率明显提高。2004年德国直肠癌研究组对823例T3/T4期局部进展期直肠癌进行随机对比试验，结果发现术前化放疗使患者的保肛概率增加1倍，达到39%[6]。也有报告保肛手术比例达50%～70%[7]。

新辅助治疗最大优势在于术后局部复发减少。早在20世纪80年代，国外学者就已证明，术前放疗使直肠癌术后局部复发率下降50%～60%[8]。德国直肠癌试验证实，在最佳手术(TME)基础上，术前放化疗使局部复发率进一步下降[9]。荷兰直肠癌试验通过对国家外科培训机构的资料进行随机分析也证实了该结果，该机构实施严格的手术质量控制，因而结果更能说明新辅助治疗的作用，与单行TME相比，5×5Gy放疗后TME可明显降低局部复发率。一项汇总22个随机试验进行Meta分析，其中术前放疗14个试验，共6 350例；术后放疗8个试验，共2 157例。结果表明，放疗者(无论术前或术后)的局部复发率明显减少(P<0.05)。

目前评价直肠癌新辅助治疗的文献众多，基本一致报告可降低局部复发率，但对于总生存率、无病生存率，不同的研究结果不尽相同。Kacar等[10]报告的一项随机对照试验比较了51例直肠癌患者术前放化疗与术后辅助放化疗对生存率的影响，结果表明两组第1～4年的无病生存率以及4年总生存率方面的差异无统计学意义。Folkesson等[11]报告了一项瑞典直肠癌随机对照研究，454例患者在根治性手术前接受了短程放射治疗(5次共25Gy)，另454例患者实行单纯根治性手术治疗，中位随访时间为13年(范围3～15年)，总生存率分别为38%比30%(P=0.008)，局部复发率分别为9%比26%(P<0.001)，差异均有统计学意义。之所以得出不同结论，可能的原因在于不同研究入选病例的病期、采用的放化疗方案、放疗结束至手术的时间间隔不完全相同；多数认为，总体生存率或无病生存率无差别的主要原因是多达1/3的患者存在远处转移，若能及早治疗早期亚临床全身转移，结果当会有所改变。

新辅助治疗的效果与某些因素有关，站在外科临床角度，有两个方面尤为重要。

1.新辅助治疗结束至手术的间隔时间多长为宜

我科曾经有位低位直肠癌患者新辅助治疗后6周接受手术，病理检查见直肠切缘有癌细胞，再切除检查，吻合口找不到癌细胞。查阅文献，推荐术前等待时间长短不一，但近年文献皆主张延长新辅助治疗与手术的间隔时间(≥8周)，可使直肠癌术后局部复发率更低[12-13]

单因素和多因素分析表明，新辅助治疗结束至手术切除的时间间隔至少8周与更高的病理完全缓解率(pCR)显著相关，认为延长术前等待时间是达到pCR的单一最重要决定因素。2010年第2版的NCCN指南推荐在完成全程5周的联合放化疗后，间隔5～10周进行手术切除。Petrelli等[14]新近的荟萃分析证明直肠癌新辅助放化疗结束至手术之间较长的时间间隔可获较好的pCR。作者通过检索PubMed，EMBASE，科学网和Cochrane图书馆(中心)有关直肠癌CRT结束至手术的时间间隔长于或短于6～8周的肿瘤学结果的前瞻性或回顾性研究报告，采用Review Manager 5.1对13项试验，包括3 584例患者资料进行荟萃分析。总体上，新辅助治疗结束至手术的间隔时间超过6～8周者，pCR显著提高(RR=1.42，95%可信区间：1.19-1.68；P<0.0001)。较长的时间间隔病例的pCR从13.7%上升到19.5%。

2.单行放疗抑联合放化疗 与单用术前术后放疗相比，同期化疗联合术前或术后放疗的优势在于局部放疗增敏、减少局部复发和全身肿瘤控制(亦即根除微小转移灶)，增加病理完全缓解率和保肛率。Crane等[15]比较了新辅助联合放化疗与单纯术前放疗的效果，两者的肿瘤降期分别为62%和42%，病理完全缓解率分别为23%和5%，保肛手术率分别为39%和13%，差异均具有统计学意义。2013年Cochrane协作组公布一项Meta分析，对可切除的Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌术前放疗(RT)或放化疗(RCT)进行比较。该研究启动于2007年，从17 925项研究中选出324进行完整综述，其中仅4篇随机对比研究，比较了Ⅱ、Ⅲ期可切除直肠癌术前放疗或放化疗的结果。2012年6月重复此项研究，从1 041份研究中选中1份随机试验报告。结果显示，5年局部复发率，RT组16.5% (122/740)，CRT组9.4% (71/754)，差异有统计学意义(P<0.001)。新辅助治疗后病理完全缓解率(ypT0N0)，CRT组11.8%(135/1 142)，RT组3.5%(40/1 142)，差异有统计学意义(OR 3.52, 95% CI 2.12-5.84,P<0.000 01)。CRT后可实现阴性的环周切除，可以消除手术时存在的微小全身性转移病灶。作者认为，单行术前放疗仅少数患者获得病理学完全缓解，短程放疗使肿瘤明显缩小的现象较罕见。为了提高肿瘤的缓解率，推荐术前放疗联合化疗的方案[16]。Mendenhall等[17]总结了美国佛罗里达大学1975～1997年间318例局部进展期直肠癌患者的疗效，约60%的患者接受了基于5-FU为基础的辅助化疗，与单纯接受术前放疗相比，术前联合的放化疗能降低肿瘤分期，提高生存率。

直肠癌术后复发严重影患者预后，是困扰临床医生的重大课题。随着TME和新辅助治疗的研究深入，这种状况有望逐步改善。

1 Mignanelli ED,de Campos-Lobato LF,Stocchi L,et al.Downstaging after chemoradiotherapy for IocaIIy advanced rectal cancer：Is there more tumor than meets the eye? Dis Colon Rectum,2010,53:251- 256．

2 Pucciarelli S,Capirci C,Emanuele U,et al.Relationship between patllologic T-stage and nodal metastasis after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer.Ann Surg Oncol,2005,12:111-116.

3 Wijesuriya RE,Deen KI,Hewavisenthi J,et al.Neoadjuvant therapy for rectal cancer down-stages the tumor but reduces lymph node harvest significantly.Surg Today,2005,35:442-445.

4 Doll D,Gertler R,Maak M,et al.Reduced lymph node yield in rectal carcinoma specimen after neoadjuvant radiochemotherapy has no prognostic relevance.World J Surg,2009,33:340-347.

5 Latkauskas T,Lizdenis P,Janciauskiene R,et al.Lymph node retrieval after resection of rectal cancer following preoperative chemoradiotherapy.Medicina(Kaunas),2010,46:299-304.

6 Sauer R,Becker H,Hohenberger W,et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.N Engl J Med,2004,351:1731-1740.

7 郁宝铭.当前直肠癌治疗的策略.世界华人消化杂志,2007,15: 2371-2376.

8 Reis Neto JA,Quilici FA,Reis JA Jr.A comparison of nonoperative vs. preoperative radiotherapy in rectal carcinoma: a 10-year randomized trial.Dis Colon Rectum,1989,32:702-710.

9 Sauer R,Becker H,Hohenberger W,et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.N Engl J Med,2004,351:1731-1740.

10Kacar S,Varilsuha C,Gurkan A,et al.Pre-operative radiochemotherapy for rectal cancer.A prospective randomized trial comparing pre-operative VS.postoperative radiochemotherapy in rectal cancer patients. Acta Chir Belg,2008,108:518-523．

11Folkesson J,Birgisson H,Pahlman L,et al.Swedish Rectal Cancer Trial：Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate.J Clin Oncol Aug,2005,23:5644-5650．

12Kalady MF,de Campos-Lobato LF,Stocchi L,et al.Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Ann Surg,2009,250:582-589.

13de Campos-Lobato LF,Geisler DP,da Luz Moreira A,et al.Neoadjuvant therapy for rectal cancer: The impact of longer interval between chemoradiation and surgery.J Gastrointest Surg,2011,15:444-450.

14Petrelli FL,Sgroi G,Sarti E,et al.Increasing the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery in rectal cancer: A meta-analysis of published studies. Ann Surg,2013 Nov 20.

15Crane CH,Skibber JM,Bimbaum EH,et al.The addition of continuous infusion 5-FU to preoperative radiation therapy increases tumor response,leading to increased sphincter preservation in locally advanced rectal cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57:84-89．

16De Caluwé L,Van Nieuwenhove Y,Ceelen WP.Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage Ⅱ and Ⅲ resectable rectal cancer (Review). http://www.thecochranelibrary.com

17Mendenhall WM,Vauthey JN,Zlotecki RA,et al.Preoperative chemoradiation for locally advanced rectal adenocarcinoma: the University of Florida experience.Semin Surg Oncol,2003,21:261-264.