强直性脊柱炎合并髋关节受损的诊治策略

2014-04-13吕良敬王苏丽

浙江医学 2014年4期

吕良敬王苏丽

●述评

强直性脊柱炎合并髋关节受损的诊治策略

吕良敬王苏丽

强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，引起炎性疼痛、晨僵、活动受限等症状，严重者可出现关节强直。同时可伴发关节外表现，包括眼葡萄膜炎、肠道炎症、指/趾炎、皮疹等，通常为单独出现或重叠存在，其中以眼和肠道的病变最为常见。根据累及部位和临床表现的不同，可将AS分为以脊柱关节受累为主的中轴型和以外周关节受累为主的外周型。青少年发病的AS外周关节受累发生率高，以髋、膝、踝和肩关节居多，肘及手和足小关节偶有受累。除髋关节外，膝和其他关节病变多为暂时性，极少或几乎不引起关节破坏和残疾，故髋关节病变在AS中是一个非常值得探讨的问题。本文对AS合并髋关节受损的疾病特征和诊疗策略进行综述，与读者分享。

1 AS合并髋关节损害疾病概述

1.1 髋关节受累是AS致残的关键病变 AS患者中约有30%合并存在髋关节受累，发病年龄小及以外周关节起病是其重要危险因素。AS合并髋关节损害起病多隐匿，早期症状不典型，可表现为单侧或双侧髋关节间歇性疼痛，此时常难以引起重视。当出现明显髋关节疼痛甚至活动受限时，多已发生关节软骨破坏、关节间隙狭窄等。

虽然AS最主要的损害表现为脊柱强直，但单纯的脊柱强直主要是对患者体型造成影响，导致一定的活动障碍，并不会使患者丧失生活自理能力。然而髋关节损伤晚期则会导致患者的严重残疾，可使患者部分或完全丧失生活自理能力，严重影响患者的生活质量。如果说脊柱受累是AS最普遍的症状，髋关节受累则是其致残最为关键的病变（J Rheumatol 2002，6：1236）。

1.2 髋关节损害的AS患者病程进展更快更严重欧美多个AS数据库联合进行的大型流行病学调查研究显示，合并髋关节损伤的AS患者巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）和巴氏强直性脊柱炎功能指数（BASFI）（图1）评分显著差于无髋关节损伤患者。也就是说，AS患者合并髋关节损伤后脊柱功能更差，病程进展也更快。此外，研究还显示髋关节受累的AS患者葡萄膜炎发生率更高[Rheumatology（Oxford）2010，1：73]。

1.3 髋关节损伤是影响AS预后的核心因素布劳菲（Brophy）等人运用分层分析法对AS预后相关因素进行了分析，在校正各因素间的混杂作用后，发现髋关节损伤是影响AS预后的核心因素。之前人们一直认为年龄也是AS预后不良的因素，而此研究显示这种观点是不正确的。因为青少年起病患者髋关节受累率相对较高，而髋关节损伤可对患者预后造成不良影响，从而造成年龄可影响预后的错觉（J Rheumatol 2001，10：2283）。

另外，在髋关节受累患者中，5%～8%的患者最终需通过髋关节置换改善躯体功能，这给患者身心带来沉重负担。可见，髋关节损害对AS的预后和致残均有着重要的影响，故需积极寻找有效的治疗策略。

图1 伴或不伴有髋关节损害AS患者的BASFI评分

2 AS合并髋关节损害治疗策略

脊柱关节病的治疗目的需要做到通常所说的达标治疗。来自斯莫伦（Smolen）等人提出的国际推荐指南专门对外周型脊柱关节炎的目标治疗进行了特殊说明，包括在临床实践中应当用量化指标评估关节炎疾病活动情况并常规记录，以便于指导医师做治疗决策；评估的频率应当视患者的疾病活动情况而定；在做治疗决策时，应当考虑诸如脊柱和关节外表现、影像学结果、功能或生活质量改变，以及合并症等因素（Ann Rheum Dis2014，1：6）。

AS合并髋关节损伤常为隐匿起病，早期症状不典型，但肌腱端炎和滑膜炎等病理变化可持续进展，当临床症状显著时多已出现难以修复的骨损伤。因此，对于AS合并髋关节损伤来说，早期治疗是必须强调的关键。只有在疾病早期病变相对较轻，容易控制，对药物敏感程度较高时，有效控制滑膜炎症，才能防止或减缓骨破坏。此外，值得注意的是，对于AS的髋关节病变，仅仅强调早期治疗是不够的，更重要的是要有效治疗，即必须及时应用疗效确切的药物。

图2 依那西普联合MTX可显著改善AS患者髋关节疾病活动度和功能

3 依那西普在AS合并髋关节损害患者中的应用

目前已有研究证实柳氮磺吡啶（SASP）和甲氨蝶呤（MTX）等传统的缓解病情抗风湿药物（DMARDs）对AS外周关节病变有效，但二者对髋关节病变的疗效尚缺乏长期临床对比观察。而目前已广泛用于AS治疗的抗肿瘤坏死因子（TNF）生物制剂则是AS髋关节病变的有效药物。

相关研究证实，依那西普联合MTX可有效缓解髋关节损害患者包括血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）在内的各项实验室指标，BASDAI和BASFI评分也可出现显著下降，且Harris髋关节评分则在治疗过程中逐步增高（Rheumatol Int 2012，6：1663）。叶静华等人对中国AS合并髋关节损伤患者进行了观察性研究，纳入25例患者予以半剂量依那西普（25mg）每周一次，同时联合服用MTX每周15mg，治疗12周后可见患者Harris髋关节评分和强直性脊柱炎病情活动度评分（ASDAS）均出现了显著改善（P＜0.01）（中国现代医生2012，18：69）。另外，马丽等人对既往接受规范非类固醇类抗炎药及传统DMARDs治疗病情不能控制的难治性AS相关髋关节损伤患者进行了前瞻性临床研究，结果显示依那西普联合MTX治疗难治性AS髋关节损伤能明显改善髋关节功能，控制疾病活动度（中华风湿病学杂志2009，11：754）。梁柳琴等人同样证实，MTX治疗失败后，联合依那西普依然可以显著缓解AS患者的髋关节损害，同时改善患者BASDAI和BASFI评分（P＜0.05）（中国风湿病学杂志2008，9：591）。该研究还提示了非常重要的一点，即依那西普联合MTX治疗可延缓并逆转患者髋关节的骨质损害，使一定比例患者的髋关节出现放射学方面的改善。虽然目前依那西普对骨损伤的修复机制未明，但至少给已出现骨破坏的患者带来了逆转的希望。

另外，多数研究认为，依那西普长期使用具有良好的安全性。西佩尔（Sieper）等人对依那西普在AS患者中的应用进行了长达192周的观察性研究，期间严重不良事件和严重感染发生率仅为0.08和0.02/患者·年，且无死亡病例；应用依那西普的患者葡萄膜炎发生率低于安慰剂组，与应用传统DMARDs者相似（Ann Rheum Dis 2010，1：226）；此外，依那西普不增加心肌梗死的发生风险，应用依那西普的患者心肌梗死发生率低于应用传统DMARDs者（Arthritis Rheum 2007，9：2905）。上述证据表明，依那西普足AS合并髋关节损害的有效而安全的选择。