产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌儿童尿路感染临床特点及预测因素分析

余灵芳 陈敏广 杨青 庄捷秋

产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌儿童尿路感染临床特点及预测因素分析

余灵芳 陈敏广 杨青 庄捷秋

目的 总结产超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamase，ESBLs）大肠埃希菌儿童尿路感染（Urinary tract infection，UTI）病例的临床特点及相关预测因素,旨在从临床特点中早期识别产ESBLs细菌感染病例，指导经验性治疗。 方法 收集195例尿培养阳性病例，对其中112例大肠埃希菌感染病例进行回顾性分析，对比产ESBLs组与非产ESBLs组的临床特点，采用χ2检验及多元逐步logistic回归分析产ESBLs大肠埃希菌感染的预测因素。 结果 195例中，大肠埃希菌为112例(占57．44%)，其中产ESBLs菌株79例（占70．54%）。发病年龄＜2岁、培养前使用抗生素、存在尿路异常者更易致产ESBLs菌株感染，产ESBLs大肠埃希菌感染组年龄更小，培养前使用抗生素及存在尿路异常的比例更高，临床上发热、血CRP值升高的表现更显著，非产ESBLs大肠埃希菌组经验性治疗有效率较高，平均住院日更短（P＜0．05或0．01）。多因素logistic回归分析提示培养前使用抗生素、尿路异常、发热、血CRP升高为产ESBLs菌株感染的预测因素（OR=4．657、2．961、5．721、1．442，P＜0．05）。 结论 对于年龄＜2岁、发热性尿路感染、存在尿路异常，培养前使用过抗生素，血CRP值较高水平的病例，更有可能提示产ESBLs大肠埃希菌感染，可以选择β-内酰胺酶抑制剂复合物类抗生素或碳青霉烯类抗生素作为经验性治疗药物，而没有这些特点的病例，倾向于非产ESBLs大肠埃希菌感染，头孢三代抗生素可作为选择药物。

大肠埃希菌 ESBLs 尿路感染 儿童

尿路感染（urinary tract infection，UTIs）是儿科常见感染性疾病之一，早期诊断和尽早使用抗生素能有效控制病情，减少肾瘢痕产生及肾脏功能损害[1]。在得到尿检病原学结果之前，选择合适的抗生素进行经验性治疗非常重要。UTIs最常见的病原菌为革兰阴性细菌，其中大肠埃希菌最多见[2]。大肠埃希菌有多种耐药机制，其中包括产超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamases,ESBLs）的产生[3]。在临床工作中，产ESBLs的大肠埃希菌不但常见于医院获得性UTIs，也已成为社区获得性（community-acquired，CA）UTIs常见的病原菌[4]。非产ESBLs大肠埃希菌对常用β-内酰胺类抗菌药物仍保持着很好的敏感性，但产ESBLs菌对其耐药，治疗相对困难。目前国内关于儿童CA产ESBLs大肠埃希菌感染病例临床特点的文献报道较少。基于产ESBLs大肠埃希菌检出率增多趋势，探讨产ESBLs大肠埃希菌感染的临床特点及分析其预测因素显得很有必要。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集我科2011-01—2012-12住院患儿尿培养阳性菌株195例，临床诊断均符合诸福棠实用儿科学尿路感染诊断标准：（1）中段尿培养菌落计数≥105/ml。（2）离心尿沉渣白细胞数＞5个/HP，或有尿路感染症状者。具备上述（1）（2）可以确诊。如无（2）则再作尿细菌计数复查，如仍≥105/ml，且2次的细菌相同者，可以确诊[5]。

1.2 方法 所有患儿住院后均留取清洁中段尿送检细菌培养。以VITEK 2全自动微生物鉴定仪进行菌株鉴定及药敏试验。选取其中培养结果为大肠埃希菌的病例作为研究对象，再按照是否检出ESBLs，分为产ESBLs组及非产ESBLs组，比较两组临床特点（包括既往病史、发病年龄、临床表现、辅助检查、影像学检查等）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，测得计数资料采用构成比（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher精确检验；连续数据（CRP、平均住院日）采用中位数（四分位数）表示，比较采用Wilcoxon rank-sum检验；并对参数进行多元逐步logistic回归分析，计算优势比（OR）。

2 结果

2.1 致病菌的种类及构成比 195株中，以革兰阴性杆菌为主（占76.92%），其中大肠埃希菌112例（占57.44%），其次为奇异变形杆菌（占5.64%）及肺炎克雷伯杆菌（占4.62%）；革兰阳性球菌中以屎肠球菌最多见（占15.38%），其次为粪肠球菌（占5.64%）；另检出1株真菌。详见表1。

表1 2011—2012年尿路感染致病菌分布情况

2.2 产ESBLs大肠埃希菌及非产ESBLs大肠埃希菌的临床特点比较 见表2。

表2 产ESBLs大肠埃希菌及非产ESBLs大肠埃希菌的临床特点比较[例（%）]

由表2可见，112株大肠埃希菌中，产ESBLs菌株79例，检出率为70.54%。两组病例比较发现产ESBLs大肠埃希菌感染组年龄更小，培养前使用抗生素及存在尿路异常的比例更高，临床上发热、血CRP值升高的表现更显著，非产ESBLs大肠埃希菌组经验性治疗有效率较高，平均住院日更短（P＜0.05或0.01）。而两组病例在性别、既往感染、尿路刺激症状、其它系统受累、血白细胞升高、尿微量蛋白及双肾ECT异常等方面差异无统计学意义（均P＞0.05）。

另外，产ESBLs大肠埃希菌较非产ESBLs大肠埃希菌感染组在尿路异常上不但比例更高，而且种类较多、病情更复杂。非产ESBLs大肠埃希菌组中共有5例异常，其中1例膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR），2例肾积水，2例尿流动力学异常；而在产ESBLs大肠埃希菌组则有27例异常，包括膀胱输尿管反流6例，肾积水8例，泌尿系统手术术后7例，肾盂-输尿管连接处狭窄2例，结石引起肾积水1例，尿道下裂术后合并肾积水1例，孤立肾合并肾积水1例，马蹄肾合并VUR 1例。

2.3 产ESBLs大肠埃希菌感染预测因素的logistic回归分析 分析表明，培养前使用抗生素、尿路异常、发热、血CRP升高是产ESBLs大肠埃希菌尿路感染的独立预测因素（见表3）。

表3 产ESBLs大肠埃希菌感染预测因素的logistic回归分析

3 讨论

在UTI的治疗中，抗生素的治疗是关键，根据药敏选药疗效佳，然而对一些发热性UTIs的患儿，在尿培养结果出来之前，必须及早治疗以减少肾损害及并发症的发生，这需要经验性选用合适的抗生素。我们必须结合不同地区细菌谱构成及耐药情况和病例临床特点来指导临床用药。

本资料回顾性分析显示，本地区UTIs的致病菌仍以革兰阴性菌为主，占76.92%，其中以大肠埃希菌为最常见，占57.44%，构成比与近期国外有关报道相似（60%）[6]，但高于近期国内相关文献报道（52.98%）[7]。因此抗生素的经验性治疗需选择对革兰阴性菌敏感的药物，头孢三代抗生素常被推荐使用。

然而近年来，细菌耐药问题日趋严重，其中ESBLs的产生已成为目前肠杆菌面临的最大治疗难题[8]。其菌株最常见于大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌。质粒DNA上的ESBL编码基因常在细菌的质粒与质粒间或质粒与染色体间不断转移导致更多的大肠埃希菌产生ESBLs，并常常通过特异性整合及重组作用使多重耐药基因在细菌的耐药质粒上聚集，致使大肠埃希菌产生多重耐药性[9]。因此产ESBLs菌株不仅提示对青霉素类、头孢菌素、单环β-内酰胺类抗生素耐药，而且，它能同时携带氨基糖苷类、磺胺类及喹诺酮类等多种抗菌药物耐药基因，使耐药情况更加复杂，抗生素的选择受到限制。

国外报道在2003—2008短短5年内在普通人群CA-UTI中产ESBLs大肠埃希菌检出率增长10倍之多[10]。我们前期研究显示近年儿童尿路感染产ESBLs大肠埃希菌检出率有显著升高，为72.73%（2009—2012年）[11]，与其它国内相关报道类似（70.83%）[12]。针对产ESBLs大肠埃希菌感染病例，头孢三代抗生素不宜作为经验性治疗选择的药物。但是等待尿液细菌培养结果往往需要2～3d，那么及早从临床特点中识别产ESBLs大肠埃希菌感染病例是指导经验性治疗的关键。

国内外关于儿童CA产ESBLs大肠埃希菌感染病例临床特点的文献报道较少。有学者报道存在基础疾病（包括泌尿系统及全身疾病）和近3个月有住院经历为其感染的危险因素[13]，而另一学者则报道存在泌尿系统外疾病、有既往感染、尿路异常和头孢类预防抗生素使用为其危险因素[14]。分析结果的不同，可能取决于研究对象来自不同的人群。在本研究中，存在尿路异常，培养前使用抗生素为感染的危险因素。我们发现培养前使用抗生素为产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素，这与国外研究结果一致[15]，他们研究得出在儿童中暴露于头孢二代及三代抗生素或其他抗生素（氨基糖甙类、喹诺酮类类）是产生产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素。我们回顾分析发现本研究中培养前所使用的大多为头孢类抗生素，少数为青霉素类及大环内酯类抗生素。研究表明，当机体暴露于头孢类抗生素时，它可从定植的胃肠道菌群中筛选出产ESBLs大肠埃希菌[16]，因此规范抗生素的合理使用，可减少耐药的产生。而存在尿路异常患儿因其尿路固有的屏障破坏，尿流不通畅等，易引起反复感染，更常使用抗生素治疗及预防是其作为危险因素的可能原因。

在临床特点上，产ESBLs大肠埃希菌感染组在发热、血CRP升高方面的表现更为突出，往往提示存在上尿路感染，而肉眼血尿较常出现在非产ESBLs大肠埃希菌感染组，呈现下尿路感染的特点，结果提示产ESBLs大肠埃希菌感染的病例病情更严重、复杂，更需及早进行治疗。我们发现两组的住院日有显著性差异，除了归咎于疾病严重程度外，初始的经验性治疗选择药物无效需更换抗生素而延长治疗时间是其主要原因。

因此，在临床上，对于年龄＜2岁，发热性尿路感染，存在尿路异常，培养前使用过抗生素，血CRP值较高水平的病例，更有可能提示产ESBLs大肠埃希菌感染，根据疾病的严重程度，我们可以选择β-内酰胺酶抑制剂复合物类抗生素或碳青霉烯类抗生素作为经验性治疗药物，而没有这些危险因素的病例，倾向于非产ESBLs大肠埃希菌感染，头孢三代抗生素可作为选择药物。

[1]Saadeh S A,Mattoo T K．Managing urinary tract infections[J]．Pediatr Nephrol,2011,26(11):1967-1976．

[2]Kliegman R M,Stanton B F,St．Geme J W．Nelson textbook of pediatrics[M]．19th ed．Philadelphia,PA:2011:1829-1834．

[3]方家敏,钮博,韩玮玮,等．大肠埃希菌耐药性研究进展[J]．实用医技杂志,2011,18(5):498-500．

[4]Ruppé E,Hem S,Lath S,et al．CTX-M beta-lactamases in Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections [J]．Cambodia Emerg Infect Dis,2009,15(5):741-748．

[5]胡亚美,江载芳．诸福棠实用儿科学(下册)[M]．7版．北京:人民卫生出版社,2005:1667-1671．

[6]Mohammad-Jafari H,Saffar M J,Nemate I,et al．Increasing antibiotic resistance among uropathogens isolated during years 2006-2009:impact on the empirical management[J]．Int Braz J Urol,2012,38(1):25-32．

[7]蔡利红．168例小儿清洁中段尿培养阳性标本的病原茵菌谱及耐药性分析[J]．中国实用医刊,2012,39(1):79-80．

[8]Dhillon R H,Clark J．ESBLs:A clear and present danger[J]?Critical Care Research and Practice,2012,625170-625181．

[9]黄印启,武湘云,冯忠军,等．大肠埃希菌耐药性对尿路感染抗菌治疗的影响[J]．河北医药,2009,31(10):1164-1166．

[10]Qi C,Pilla V,Yu J H,et al．Changing prevalence of Escherichia coli with CTX-M-type extended-spectrum beta-lactamases in outpatient urinary E．coli between 2003 and 2008[J]．Diagn Microbiol Infect Dis,2010,67(1):87-91．

[11]余灵芳,杨青,王德选,等．小儿尿路感染病原菌8年变迁及耐药分析[J]．中国实用儿科杂志,2013,28(9):707-710．

[12]杨茜,王墨．365例尿路感染住院患儿临床及感染菌耐药性分析[J]．儿科药学杂志,2011,17(3):36-41．

[13]Topaloglu R,Er I,Dogan B G,et al．Risk factors in community-acquired urinary tract infections caused by ESBL-producing bacteria in children[J]．Pediatr Nephrol,2010,25(5):919-925．

[14]Dayan N,Dabbah H,Weissman I,et al．Urinary Tract Infections Caused by Community-Acquired Extended-Spectrum β-Lactamase-Producing and Nonproducing Bacteria:A Comparative Study[J]．J Pediatr,2013,3(8):S0022-3476(13)00837-8．

[15]NTopaloglu R,Er I,Dogan B G,et al．Risk factors in community-acquired urinary tract infections caused by ESBL-producing bacteria in children[J]．Pediatr Nephrol,2010,25(9):19-25．

[16]Fan N C,Chen H H,Chen C L,et al．Rise of community-onset urinary tract infection caused by extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli in children[J]．J Microbiol Immunol Infect,2013,5(1):S1684-1182(13)00085-6．

Clinical characteristics and predictive factors of urinary tract infection in children caused by extended spectrum β-Lactamases-producing Escherichia coli

Objective To investigate the clinical characteristics and predictive factors of urinary tract infections(UTIs)in children caused by Extended-Spectyumβ-Lactamase(ESBLs)-producing Escherichia coli(E．coli),and to distinguish cases caused by ESBLs-producing E．coli earlier，and guide the empirical therapy．Methods 195 patients with positive urine culture in our children hospital from January 2011 to December 2012 were included．The clinical characteristics and predictive factors of UTIs caused by ESBLs-producing E．coli were analyzed by Chi-square test and multivariate logistic regression analysis．Results A total of 195 uropathogens were isolated,dominant with E．coli(n=112,57．44%),including 79(70．54%)ESBLs-producing strains．The patients with younger age (＜2 years old),urinary tract anomalies,or had the history of antibiotic use before urine culture were more likely be infected with ESBLs-producing E．coli．Compared with non-ESBL UTIs,children with ESBL UTIs had higher heating temperature,and higher level of C-reactive protein(CRP),however,non-ESBL UTI were associated with higher rate of gross hematuria (P＜0．05)．The curative effect of empiric therapy for non-ESBL UTIs was significantly better than ESBL UTIs(100%vs 67．80%,P=0．0015),the length of hospital stay was shorter[10(8,13)vs 12(9,18),P=0．0245]．Logistic regression analysis showed that the antibiotics usage before urine culture,urinary tract anomalies,fever and high level of CRP were the predictive factors of urinary tract infection caused by ESBLs-producing E．coli．Conclusion The patients with younger age(＜2 years old),fever,urinary tract anomalies,high level of CRP are prone to ESBL UTIs,for whom β-lactamase inhibitor composite antibacterial drugs or carbopenems are recommended as empiric therapy．For the patients without those factors,the third generation cephalosporin could be optional．

Escherichia coliExtended-Spectrum β-Lactamases Urinary tract infection Children

2014-07-17）

（本文编辑：沈昱平）

325027 温州医科大学附属育英儿童医院肾内科通信作者：庄捷秋，E-mail：jieqiuzhuang@hotmail.com