不同麻醉及镇痛方法对肺癌根治术患者细胞免疫功能的影响

朱韵甜 陈亦蛟 周大春

●论 著

不同麻醉及镇痛方法对肺癌根治术患者细胞免疫功能的影响

朱韵甜 陈亦蛟 周大春

目的 比较两种不同的麻醉及镇痛方法对肺癌根治术患者细胞免疫功能的影响。 方法 将40例择期剖胸肺癌手术患者分为两组，分别行全凭静脉麻醉联合静脉镇痛（A组）与全麻复合硬膜外麻醉联合硬膜外镇痛（B组），比较两组患者围术期不同时点的T细胞亚群及NK细胞功能的变化。 结果 两组除CD8+各指标术后均有所上升（P＜0．01）外，其他细胞学指标（CD3+，CD4+，NK细胞）术后均有所下降（P＜0．05或0．01）；B组各指标在术后72h基本恢复术前水平（均P＞0．05），但A组仍与术前有明显差异（P＜0．05或0．01）。 结论 全麻复合硬膜外麻醉联合术后硬膜外镇痛是肺癌患者免疫功能干扰较小且恢复较快的一种麻醉方式。

全身麻醉 硬膜外麻醉 硬膜外镇痛 细胞免疫

麻醉对免疫功能的影响一直受到关注。一方面，麻醉及其相关药物对免疫活性细胞可产生直接作用，另一方面，麻醉也可作用于机体神经、内分泌系统进而间接影响免疫系统。不同的麻醉方法或麻醉药物对患者免疫功能可造成不同程度的影响。肺癌以及其它多种恶性肿瘤患者的外周血中NK细胞杀伤能力减弱，循环血中总的T淋巴细胞（CD3+）数目下降，T辅助细胞（CD4+）比T抑制细胞（CD8+）的比值降低，T细胞对抗原刺激的反应能力减弱，提示肺癌患者自身的细胞免疫功能已严重受损。但是对于恶性肿瘤患者来说，麻醉和手术都往往势在必行。为此，我们对两种麻醉及镇痛方法进行比较，并探讨何种方法对免疫功能影响较小，旨在为临床提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2013-06—12浙江省肿瘤医院40例择期剖胸（非腔镜）肺癌手术患者，男24例，女16例，年龄45～68岁，ASAⅠ～Ⅱ级，BMI均＜30。均无明显心、肝、肾、凝血功能异常，免疫、内分泌、循环系统均未见明显异常，术前均未接受放化疗治疗，近期均未服用非甾体抗炎药及激素类药物或免疫抑制剂，脊柱无畸形。根据麻醉方法分为两组：全凭静脉麻醉联合静脉镇痛（A）组，全麻复合硬膜外麻醉联合硬膜外镇痛（B）组，每组20例。A组男11例，女9例，年龄45～68（59±7）岁；BMI平均24±2.6；B组男13例，女7例，年龄45～68（58±6）岁；BMI平均23±2.2；两组性别、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。患者均知情同意。

1.2 麻醉方法 入手术室稳定5min后测血压、心率、平均动脉压（MAP）及末梢血氧饱和度（SpO2）作为基础值。

1.2.1 A组 患者入手术室开通静脉输液通路后直接行全麻诱导，诱导药物采用咪唑安定（0.05mg/kg）、瑞芬太尼（靶浓度6ng/ml）、丙泊酚（靶浓度6ug/ml），顺阿曲库铵（0.1～0.15mg/kg），双腔气管插管成功后连接麻醉机行机械通气，双肺通气时潮气量8～10ml/kg，呼吸频率12～13次/min。进胸后改为单肺通气，呼吸频率较双肺通气时增加20%，潮气量则减少20%。术中靶控输注丙泊酚（靶浓度3～6ug/ml）和瑞芬太尼（靶浓度4～6ng/ ml），间断注射顺阿曲库铵0.05mg/kg维持肌松，并予帕瑞昔布40mg辅助镇痛，帕洛诺斯琼0.2mg预防呕吐。麻醉深度采用Aspect VISTA脑电监测仪监测，调整丙泊酚靶浓度，使脑双频指数（BIS）值维持在40～60。同时根据血流动力学指标调整瑞芬太尼靶浓度，以血压和心率波动不超过基础值上下20%为宜。手术结束前30min连接静脉镇痛泵（舒芬太尼3μg/kg，稀释至150ml），予舒芬太尼负荷量5ml（0.1μg/kg），并开始背景输注2ml/h，静脉自控镇痛设置：bolus 2ml，锁定时间15min，在麻醉恢复室及病房按需给药。

1.2.2 B组 患者入手术室建立静脉输液通路后行硬膜外穿刺，穿刺点选择T7～T8，穿刺成功后头侧置管5cm，硬膜外给予1%利多卡因5ml作为试验量，5min后测试麻醉平面，以痛觉消失平面在T4～T8为阻滞良好，且无全脊麻征象后，开始全麻诱导，方法同A组。完成体位安置，划刀前硬膜外予0.375%罗哌卡因3～5ml，此后在手术过程中间隔30min追加1～2次，静脉靶控输注丙泊酚和瑞芬太尼，间断注射顺阿曲库铵，其他术中用药及麻醉深度和血流动力学指标调控同A组。待手术进入关胸阶段（手术结束前约30min）最后再追加一次硬膜外罗哌卡因作为负荷量，然后连接硬膜外镇痛泵（总量300ml，舒芬太尼3μg/kg，0.2%罗哌卡因，流速为4ml/h，硬膜外自控镇痛设置：bolus为4ml，锁定时间15min），在麻醉恢复室和病房按需给药。

1.2.3 监测值及用药量记录 术中每5min测血压、心率、MAP、SpO2、BIS。SpO2维持在95%以上，低于95%退出本试验。记录手术时间、丙泊酚、瑞芬太尼和罗哌卡因用量。术后随访有无术中知晓，镇痛效果采用VAS评分，0～10分，0分为无痛，＜3分为优，3～4分为满意，4～ 6分为有效，＞6分为无效。记录使用镇痛泵后引起的头晕头痛、恶心呕吐、低血压等不良反应。

1.3 血液样本处理 40例患者分别于4个时点：麻醉前（T0）、术毕（T1）、术后24h（T2）、术后72h（T3）取静脉血，流式细胞仪分析采用Couter公司配套的System B系统软件数据处理系统，检测淋巴细胞亚型。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件，测得计量资料以表示，不同时间点组内比较及同一时间点组间比较均采用重复测量数据的方差分析，两组术后随访镇痛效果VAS评分采用资料差别的秩和检验。

2 结果

2.1 两组手术时间和药物用量的比较 见表1。

表1 两组手术时间和药物用量的比较

由表1可见，两组患者手术时间及丙泊酚和罗哌卡因用量差异均无统计意义（均P＞0.05），但瑞芬太尼的用量两组间比较有统计学差异（P＜0.05）。

2.2 两组围术期血流动力学及BIS值变化的比较 见表2。

表2 两组围术期血流动力学及BIS值变化的比较

由表2可见，两组间各个时点心率、BP、MAP、SpO2及BIS值比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 两组术中知晓情况和术后镇痛效果比较 术后随访两组患者均无术中知晓。VAS评分为等级资料，采用资料差别的秩和检验，B组术后24h镇痛效果VAS评分低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 两组患者T细胞亚群及NK细胞的变化 见表4。

表3 两组术后24hVAS评分比较（例）

表4 两组患者T细胞亚群及NK细胞的变化

由表4可见，两组CD8+术后均有所上升，在术后24h升至最高（P＜0.01），其他细胞学指标术后均有所下降（P＜0.05或0.01）。其中，两组CD3+、CD4+在术毕时降至最低（均P＜0.01），术后24h有所回升；两组的CD4+/CD8+比值及NK细胞则在术后24h降至最低（P＜0.05或0.01）。A组的各项指标除NK细胞外，在术后72h仍与术前有统计学差异（均P＜0.01），而B组的各项指标在术后72h基本恢复与麻醉前无明显差异（均P＞0.05）。A组与B组的CD3+、CD8+、CD4+/CD8+在术后72h均有统计学差异（均P＜0.05）。

3 讨论

手术是肿瘤治疗的一项重要手段。任何重大手术的围术期都伴随显著的炎症反应，而导致免疫抑制的结果。其炎症反应发生的因素包括：手术应激、麻醉药物的使用、低体温、机械通气等等[1]。肺癌患者本身细胞免疫功能的抑制明显[2]，而开胸手术创伤大，应激强，使这类患者围术期的免疫保护更为迫切。

有观点认为开胸手术时，单纯全凭静脉麻醉不能完全抑制应激，但目前临床仍在普遍使用。在此类手术中，麻醉和手术应激对机体免疫功能造成的影响与全麻药物的免疫抑制作用相叠加，可使患者本身免疫功能低下的情况进一步加剧。复合硬膜外麻醉可有效阻止伤害性刺激信号向中枢传导，降低应激反应。大量临床研究表明,全身麻醉复合硬膜外麻醉能够减轻围术期应激反应,从而减轻免疫抑制[3-4]。本研究中两组患者术毕及术后24hCD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞各指标与麻醉前相比均下降，但组间差异并不明显，这一结果可能的原因是剖胸手术应激反应大，手术时间长，麻醉用药量大，故复合硬膜外麻醉的优势被掩盖所致。但是，当上述影响因素逐渐消除，B组的免疫功能恢复较快，其CD3+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞基本能够在术后72h恢复到麻醉前水平，组间差异明显。这一结论还与Mrako[3]、Gu[5]等对术后镇痛研究的结论相一致，即术后静脉镇痛CD4+/CD8+比值下降程度和NK细胞的抑制作用较硬膜外镇痛组明显。

不同的麻醉及镇痛方法，用药必然也有差异。本研究两组患者手术过程中均选用了丙泊酚联合瑞芬太尼靶控输注，术后镇痛选用的阿片类药物为舒芬太尼，而B组硬膜外用药选择的是罗哌卡因。丙泊酚具有抗炎、抗氧化、促进机体保护性免疫的作用。瑞芬太尼起效快，但作用时间短，停药后5～10min镇痛作用消失，术毕前开始加用舒芬太尼作为术后镇痛的负荷量是我们常用的方法。舒芬太尼是一种强效阿片类镇痛药，但将它作为术后镇痛用药是否对免疫功能产生负面影响，目前仍存在争议。近年来越来越多的研究表明，舒芬太尼对于机体的细胞免疫功能具有一定的保护作用，甚至不亚于目前公认对机体免疫影响较小的非阿片类药物曲马多[6-7]。罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局麻药，本研究中B组硬膜外采用0.375%罗哌卡因镇痛，不仅减少了阿片类药物的用量，也达到了满意的镇痛，还有利于免疫功能恢复。

当然，本研究还是存在一些缺陷，如无法设盲，两组丙泊酚及瑞芬太尼的用药量组间不完全一致。开胸手术创伤大时间长，对免疫的影响大，导致麻醉方法的不同对免疫的影响不能很好地突显；研究周期较短，不同麻醉方法对患者远期预后影响的研究还有待进行。

综上所述，对于本身伴有严重的免疫功能低下的肺癌患者，选择全麻复合硬膜外麻醉联合术后硬膜外镇痛，是免疫功能受干扰较小恢复较快的一种麻醉方案。

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（本文编辑：胥昀）

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（收稿日期：2014-06-25）

（本文编辑：沈昱平）

Effect of different methods of anesthesia and analgesia on cellular immune function in lung cancer surgery patients

Objective To investigate the effect of two different methods of anesthesia and analgesia on cellular immune function in patients underwent radical resection of pulmonary carcinoma．Methods Forty patients underwent elective thoracotomy lung cancer surgery were randomly divided into two groups．Patients were implemented either total intravenous anesthesia combined with intravenous analgesia(group A)or general anesthesia combined with epidural anesthesia and post-op-epidural analgesia(group B)．T cell subsets and NK cell function were compared within 72h after surgery． Results Except for the increase of CD8+(P＜0．01),postoperative CD3+,CD4+and NK cell were decreased(P＜0．05 or 0．01)in both groups．The indices recovered to the pre-op level in group B 72h after surgery(P＞0．05),but not in group A．Conclusion General anesthesia combined with epidural anesthesia and post-op epidural analgesia might be an effective anesthesia method with faster recovery and minor interference on the immune function of lung cancer patients．

General anesthesia Epidural anesthesia Epidural analgesia Cellular immunity

2014-08-05）

浙江省自然科学基金（Y2110421）

310016 杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院麻醉科（朱韵甜为在职研究生，现在浙江省肿瘤医院麻醉科工作）

周大春，E-mail：zhoudc86@163.com