血清C反应蛋白和基底节区脑出血早期神经功能恶化的相关性分析

张晓浩，段作伟，刘德志，邱忠明，马楠，刘新峰

0 引言

原发性脑出血是指非外伤引起的脑实质内出血，约占所有卒中类型的15%，具有较高的致残率和致死率，高血压是脑出血最常见的病因［1］。脑出血患者临床进程不稳定，易发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)，50%以上的END在患者卒中后24h内出现，表现为初始症状呈现渐进或阶梯式恶化，从而导致不良预后［2-3］。针对END发生的原因及危险因素，近年来国内外学者进行了较多的研究，发现脑出血END患者白细胞和纤维蛋白原显著升高，提示炎性反应可能是脑出血END的一个机制［3］。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是机体非特异性炎性反应的标志物之一，近几年临床研究证实血清CRP水平和心脑血管疾病的发生和预后显著相关［4-7］。然而目前关于基底节区脑出血END和入院血清CRP水平的关系研究较少，其关系也尚未明确。因此，本研究旨在探讨基底节区脑出血END和血清CRP的关系，以期早期预测基底节区脑出血发生END的高危患者，指导临床治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续入组2010年1月至2012年12月于我院住院，并经头颅CT确诊为急性基底节区脑出血的患者。入组标准:①年龄＞18岁;②起病后24 h内入院且入院时非昏迷的患者。排除标准:①继发性脑出血，如外伤、动静脉畸形、动脉瘤、动静脉瘘及烟雾病等引起的脑出血;②住院不满48 h离院患者;③48 h内行颅内血肿清除术、侧脑室引流术、脑脊液引流的患者;④近期(1个月内)中枢神经系统感染或其他感染性疾病的患者;⑤严重心肺肝肾功能不全患者。所有入组的患者在院期间根据自发性脑出血治疗指南给予降血压、降颅内压、防止肺部感染等治疗［8］。该研究得到南京军区南京总医院伦理委员会批准并获得患者及家属知情同意，签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料所有患者于入院当日进行人口学、临床参数及脑血管病危险因素等资料的收集。主要收集数据包括年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、卒中史、随机血糖、入院体温、收缩压、舒张压及入院时加拿大卒中量表(Canadian Stroke Scale，CSS)［9］评分等。所有信息均由患者和(或)家属提供。高血压、糖尿病和血脂异常定义为本次卒中发病前曾被医师告知患有此病或已在服用相关药物。

1.2.2 实验室指标的测定所有患者于入院后第2天清晨空腹采集静脉血完成相关检验，详细记录中性粒细胞计数、血红蛋白、CRP、纤维蛋白原、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间等各项指标。

1.2.3 神经功能缺损评分患者入院即刻行CSS评估神经功能缺损情况。并由同一位神经科医师于入院后48 h内2次进行CSS复评，任何一次CSS评分较入院时基线CSS评分减少≥1分定义为END。

1.2.4 影像学检查患者入院后即刻完成头颅CT检查，所有患者CT检查均显示基底节区高密度病灶。48 h内复查头颅CT，观察血肿体积变化情况。由2位专业神经科医师对血肿体积与血肿增大影像学检查结果进行评估［5，10］。

1.3 统计学分析数据采用SPSS 16.0统计软件进行分析。正态性计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验;非正态性计量资料用中位数、四分位间距表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。将单因素分析中P＜0.1的因素纳入Logistic回归分析END的相关因素(Forward:LR)。同时利用ROC曲线分析血清CRP浓度对脑基底节出血END的预测作用。以P≤0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料最终纳入符合入组标准和排除标准的基底节区脑出血患者142例，其中男性94例、女性48例，平均年龄(57.7±10.8)岁。高血压患者113例(79.6%)、糖尿病患者18例(12.7%)、吸烟患者33例(23.2%)、饮酒患者21例(14.8%)、出血破入脑室患者54例(38.0%)、血肿增大患者39例(25.3%)，CRP水平中位数5.7mg/L(四分位间距:2.0～17.0)mg/L，其他相关的临床参数、实验室指标及影像学检查结果见表1。

2.2 脑出血患者血清CRP水平的变化随机选取2010年1月至2012年12月我院健康体检者145例。其中，男性87例，女性58例，平均年龄(59.1±11.8)岁，健康体检者同脑出血患者比较，组间性别及年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。基底节区脑出血患者血清CRP水平较同期健康体检者显著升高(5.75 mg/L vs 2.50 mg/L，P＜0.001)。

2.3 ROC曲线分析ROC曲线显示血清CRP水平可预测基底节区脑出血早期神经功能恶化(OR=0.812，95%CI:0.732～0.891，P＜0.001)。当选择血清CRP浓度12mg/L为诊断界点时，对预测基底节区脑出血END的敏感度为67.7%，特异度为77.5%。

2.4 END的相关危险因素142例基底节区脑出血患者中，31例(21.8%)患者发生了END。与非END组比较，起病后高血糖症(P=0.018)、中性粒细胞计数(P=0.019)、CRP(P=0.001)、血肿增大(P=0.001)、血肿体积(P=0.005)及出血破入脑室(P＜0.001)的差异均有统计学意义，见表1。经多因素Logistic回归校正混杂因素后示:CRP水平(OR=1.072，95%CI:1.034～1.112，P=0.001)、)出血破入脑室(OR=4.162，95%CI:1.498～11.564，P=0.006)及血肿增大(OR=5.297，95%CI:1.906～14.723，P=0.001与基底节区脑出血患者发生END显著相关，见表2。

表1 基底节区脑出血患者中END与非END的临床特征比较Table 1 Comparison of clinical characteristics between the END and non-END cases of basal ganglia hemorrhage

表2 基底节区脑出血发生END的危险因素Logistic回归分析结果Table 2 Logistic regression analysis of the risk factors of END in basal ganglia hemorrhage

3 讨论

近年来，研究报道发现脑出血END发生率约为25%，其早期预后较差［3］。END主要危险因素包括炎性反应、血肿体积、脑水肿及血肿增大等［4］。因此，早期鉴别脑出血END的危险因素，及早期干预脑出血END的高危患者可改善预后。本研究发现基底节区脑出血END患者入院CRP水平较非END患者显著升高，提示基底节区脑出血后血清CRP水平的变化可能与END发生存在相关性，可作为脑出血后病情恶化的监测指标。

既往关于END危险因素的研究结果差异较大。主要与诊断标准、研究对象及评估时间等不同有关。目前，关于END的定义和诊断标准不尽相同，有文献报道将END定义为出血性卒中后48 h内加拿大神经功能量表评分降低1分以上［4］、48 h内斯堪的那维亚卒中量表中运动或语言功能评分分别低于基线2分或3分以上、72 h内美国国立卫生院神经功能缺损评分升高≥3［12］或72 h内格拉斯昏迷评分下降≥3［13］等。鉴于CSS量表对脑出血患者神经功能受损的评估具有较高的信度和效度，本研究采用END为48 h内复评CSS较入院CSS评分减少≥1分的定义［4］。结果表明，本研究纳入的142例原发性脑出血患者中，其中31例发生了END，低于既往的报道［5，9］，这可能和本研究严格排除了行血肿清除术、入院时昏迷和继发性脑出血等患者有关。

已有研究显示CRP不仅是与动脉粥样硬化程度关系密切的炎性反应标记物，还是脑卒中患者预后不良和缺血性脑卒中END的危险因素［14］。本研究发现脑出血患者CRP水平较健康人群高，同时脑出血END患者较非END患者血清CRP水平显著升高，经过多因素Logistic回归校正混杂因素后示血清CRP水平是脑出血END的独立危险因素。大量动物模型和临床实验表明，脑出血后继发出血性脑损伤后，脑血肿周围炎性反应加剧，体内白细胞介素6及肿瘤坏死因子等细胞因子释放增加，这些细胞因子又促进肝上皮细胞分泌CRP［15-17］。CRP是一种急性时相蛋白，具有免疫识别特性和免疫调节功能，是一种敏感的、非特异性的炎性反应标记物，可通过体液免疫和细胞免疫清除靶细胞，同时激活补体系统，产生大量终末产物，损伤脑血管内膜，使脑水肿加剧、血肿体积增加，进一步加重脑损伤，从而出现早期神经功能恶化［5，13，18］。

本研究证实，出血破入脑室和血肿体积增加是脑出血END的独立危险因素，这和既往的报道一致。本研究中血肿体积增加患者发生END的风险约为无血肿体积增加患者的5.3倍，结果类似于Leira等［4］的前瞻性研究，该研究中48.2%END患者发生血肿体积增加，稍低于本研究的54.8%，这可能由于研究设计和研究人群不同导致。既往报道称大多数患者血肿体积增加发生于起病后24 h内［6，18］。因此，早期干预脑出血后持续性脑出血和血肿增大可能对预防END的发生有一定的作用，对此尚需多中心大规模随机对照研究，取得循证医学证据。

虽然鲜有研究分析出血破入脑室和脑出血END的相关性，但有研究表明出血破入脑室是脑出血患者30 d内死亡和预后不良的危险因素［19-20］。我们推测出血破入脑室患者之所以较易发生END及对预后产生不良影响，可能与其较易引起梗阻性脑积水的机制有关。脑出血破入脑室后，尤其是第三和第四脑室，血凝块堵住中脑导水管，从而使脑脊液循环受阻，导致梗阻性脑积水，引起颅内压升高，压迫脑干结构，致使脑干功能受损［21-22］。

本研究尚存在一些不足:①本研究为单中心研究，样本数量有限，代表性不足;②基于实验室检验结果推测CRP水平和脑出血END的关系缺乏分子生物学直接证据。

总之，我们初步探讨CRP和基底节区脑出血END的相关性，发现血清CRP水平升高是END的独立危险因素。临床医师应根据患者临床表现、实验室检验及影像学检查结果，全面、慎重地评估基底节区脑出血患者发生END的可能性;应及早干预基底节脑出血发生END的高危患者，特别是入院后血CRP水平升高、出血破入脑室及血肿体积增加的基底节区脑出血患者，其住院期间发生END的风险较高。

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