舒肝颗粒组方抗抑郁机制研究进展

侯玉涛， 林亚明

（1．云南中医学院2012级硕士研究生，云南 昆明650051；2．云南省中医医院脑病科，云南 昆明650021）

舒肝颗粒组方抗抑郁机制研究进展

侯玉涛1， 林亚明2

（1．云南中医学院2012级硕士研究生，云南 昆明650051；2．云南省中医医院脑病科，云南 昆明650021）

舒肝颗粒主要由当归、白芍、白术、醋香附、柴胡、茯苓、薄荷、栀子、牡丹皮、甘草组成，来自经方丹栀逍遥散。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，集疏、养、柔于一方，有调肝治郁之效［1］，并衍化出了许多有效良方，代表性者如丹栀逍遥散，柴胡疏肝散等，形成了逍遥散类方［2］。现代临床应用及实验研究均表明逍遥散类方有确切的预防和治疗抑郁症的作用［3］。在减少西药的毒副作用，降低复发率等方面已获得肯定。舒肝颗粒(昆明中药厂有限公司生产)是在丹栀逍遥散的基础上加香附而成，林亚明教授在临床用其治疗郁病（轻中度抑郁发作）也取得较满意效果。现将组方中药物的抗抑郁机制研究概述如下。

1 柴 胡

柴胡是伞形科植物柴胡和狭叶柴胡的干燥根，味苦、辛，微寒，具有解表降温、疏肝解郁、升阳举陷的功效［4］。《神农本草经》记载：“柴胡主寒热，寒热者少阳外感之邪也。又谓其主心腹肠胃中结气，饮食积聚，诚以五行之理，木能疏土，为柴胡善达少阳之木气，则少阳之气自能疏通胃土之郁，而其结气饮食积聚自消化也。”这既是柴胡基本功效的阐述，也是应用柴胡疏肝解郁的理论依据。

有实验证实，柴胡皂苷A可使抑郁型大鼠脑中的高香草酸、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）及五羟色胺（5-HT）的水平升高［5］。柴胡皂苷可有效抑制海马区胆碱乙酰转移酶蛋白的表达、降低乙酰胆碱酯酶活性，从而影响神经递质乙酰胆碱代谢［6］。近年来的研究证实，海马细胞形态和活性异常是抑郁症的病机之一，从而成为柴胡抗抑郁药理研究的热点［7］。柴胡皂苷可有效减少抑郁模型大鼠海马CA3区的神经细胞凋亡［8］。戈宏焱等［9］证实，中、高剂量的柴胡皂苷可有效增加抑郁大鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，发挥抗抑郁作用。柴胡正醇提取部位和水提取部位均可提高抑郁模型大鼠的血清谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶及超氧化物歧化酶活性，降低血清丙二醛水平。其含药血清对小鼠脾淋巴细胞有促进增殖的作用，说明以上两种提取部位的抗抑郁作用可能与增强慢性应激抑郁大鼠的抗氧化功能有关，其含药血清具有增强免疫功能的作用［10］。柴胡皂苷A和D可通过抑制核因子κB信号通路发挥消炎和增强免疫功能作用；柴胡皂苷A也可通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1的活性而减少肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及白细胞介素1的产生［11-12］。

2 白 芍

白芍为毛茛科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall)的根，性味苦、酸，微寒，归肝、脾经，具有养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳的功效，主治血虚阴亏、肝阳偏亢及胁肋疼痛、脘腹四肢拘挛作痛诸证［13］。白芍中提取的有效成分为白芍总苷(total glucosides ofpaeony, TGP)，主要含芍药苷( paeoniflorin, PF)、芍药内酯苷( albiflorin)、苯甲酰芍药苷(benzoylpaeoniflorin)羟基芍药苷( oxypaeoniflorin)等单萜苷类化合物。芍药苷、牡丹酚、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等成分具有抗抑郁的作用[14]。邵继红等［15］采用小鼠强迫游泳实验、小鼠悬尾实验和拮抗利血平所致抑郁症状实验研究白芍单味药抗抑郁作用，结果表明中、高剂量白芍组不仅能显著缩短小鼠强迫游泳、悬尾不动时间，还具有拮抗利血平所致小鼠运动不能作用和眼睑下垂作用，在3种小鼠抑郁模型中，白芍均表现出很强的抗抑郁作用。王景霞等［16］采用乙醇提取、大孔树脂精制方法制备白芍提取物(芍药苷48. 89%和芍药内酯苷18. 99%) ，并使用慢性轻度不可预见性温和应激( chronic unpredictable mild stress, CUMS) 的方法建立抑郁症大鼠模型，发现白芍提取物能够改善CUMS大鼠模型体质量下降，提高模型大鼠前额皮质内5-HT、NE 的含量，说明白芍提取物对前额皮质的单胺神经递质具有调节作用。此外，还有研究发现利血平诱导的小鼠抑郁模型脑内NE、DA 和5-HT 等单胺类递质含量明显下降，而芍药苷能使利血平化小鼠脑内的NE、DA 和5-HT 的含量明显升高，具有一定增强单胺递质的作用［17］。

Mao等［18］研究发现TGP可能是通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)来发挥抗抑郁作用。同时，TGP对单胺氧化酶活性的降低，减少其在脑内的浓度，对缓解抑郁症状有一定作用［19］。Mao等还发现TGP能够增加模型大鼠脑组织中神经生长因子(nerve growth factor，NGF) 以及脑源性神经营养因子表达，是TGP发挥抗抑郁作用的可能机制之一。崔广智等［20］通过观察芍药苷对小鼠自主活动、悬尾不动时间、强迫游泳不动时间以及对皮质酮导致PC12细胞损伤的影响发现芍药苷具有显著抗抑郁作用，其可能机制多是神经细胞保护作用和对HPA轴的影响。

3 甘 草

甘草为豆科 (Leguminosae) 甘草属(Glycyrrhiza) 植物的根和根状茎。其主要功效是和中缓急、润肺、解毒、调和诸药等药效学功效, 是临床应用最为广泛的传统中药。我国学者近期对传统抗抑郁复方“甘麦大枣汤”进行的拆方分析和对比实验中发现，甘草提取物具有良好的抗实验动物抑郁模型的活性[21]。印度、日本学者也得出了类似结果[22,23]。在对甘草及相关提取物的抗抑郁作用及可能的机制研究中发现，甘草成分中通过抑制中枢单胺氧化酶 (MAO) 的作用与其抗抑郁作用密切相关。体外实验表明甘草素 (liquiritigenin) 和异甘草黄苷(isoliquiritigenin) 可以抑制MAO[24]。同样作用也见于多种其他甘草成分[23]。另外，光甘草定 (glabridin) 可能具有雌激素样作用，即通过抑制5-HT 再摄取转运体蛋白 (SERT)，或是抑制靶位突触后膜5-HT1A 受体产生抗抑郁作用[25]。同时，光果甘草 (Glycyrrhiza glabraL.) 水提取物具有抗实验性动物模型抑郁表现的作用，甘草酸/甘草甜素 (glycyrrhizin) 可能是主要的活性成分[22]。我国学者研究发现从甘草中提取的抗抑郁活性成分为甘草苷（liquiritin）和异甘草苷(lsoliquiritin)，通过对抗氧化性应激、增加抗氧化酶活性、阻止脂质过氧化作用、减少丙二醛(MDA) 生成和提高超氧化物歧化酶(SOD) 活性而产生作用[21]。

赵志宇等[26]实验研究发现，甘草苷可以改善抑郁模型中快感缺乏的症状，并能对抗绝望行为。实验结果提示，慢性应激损害海马神经元的过程中自由基代谢异常起重要作用。甘草苷可明显逆转慢性应激对大鼠行为学的损害，而且可能是通过提高机体SOD活性，清除自由基，阻止脂质的过氧化，减少MDA的生成，从而实现抗抑郁样作用。Bafna等[27]报道了甘草属植物提取物能够升高抗氧化酶活性，对脂质过氧化物有明显的清除作用。中国学者Fu等[28]报道了14种甘草黄酮类化合物对自由基的清除效应。

4 牡丹皮

牡丹皮为毛茛科芍药属植物牡丹(Paeonia suffruticosa Andr.)的干燥根皮，性微寒，味苦、辛，归心、肝、肾经，具有清热凉血、活血化瘀之功效。现代研究表明，牡丹皮含丹皮酚、芍药苷等多种活性成分，具有抗癌、抗氧化、抗黑色素生成、抗过敏、抗败血症、抗肥胖等广泛的药理作用。王君明等[29]研究采用小鼠悬尾实验(TST) 和强迫游泳实验(FST) 抑郁症模型，首次证实了牡丹皮水提物（DP -W)的抗抑郁效果，即DP -W( 3 g /kg)具有抗抑郁活性。

5 香 附

香附为莎草科植物莎草（Cyperus rotundus L.）的干燥根茎，药性辛、苦、甘、平，入肝脾和三焦经，具疏肝解郁功效，是临床中最为常用的治疗肝气郁滞证的药物之一。现代研究表明，香附主要含挥发油、萜类、甾体皂苷、黄酮类等化学成分，具有神经保护、降血糖、抗过敏、抗氧化等广泛的药理作用。王君明等[30]研究采用小鼠TST 和FST 抑郁症模型，首次考察了香附抗抑郁活性提取物及其量效关系，结果表明，香附95%乙醇提取物(醇提物，XF-E)是香附具有抗抑郁作用的活性提取物，且XF-E在0.5～ 2 g /kg 剂量范围内呈现良好的量效关系。周中流等[31]研究结果表明香附醇提取物及香附乙酸乙酯萃取部位和香附正丁醇萃取部位位能显著缩短小鼠悬尾和强迫游泳等经典症状模拟抑郁模型的不动时间，其中乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位的作用非常显著，表明香附提取物具有较好的抗抑郁活性，其有效成分主要集中在乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。

6 栀 子

栀子来源于茜草科（Rubiaceae）植物栀子（Capejasmine）的干燥成熟果实，其性寒味苦，归心肺三焦经，具有泻火除烦，清热利湿，凉血解毒之功效，用于黄疸尿赤，血淋涩痛，尿血崩漏等。郝文宇等[32]研究提示栀子粗提物可促进抑郁型小鼠海马的神经发生和神经元的成熟，恢复海马的结构与功能，从而发挥其抗抑郁作用。另有文献报道，栀子的提取物及栀子的主要成分京尼平苷和绿原酸均有抗焦虑作用[33-34]，而抑郁症的早期症状常表现为不安、焦虑。中医采用栀子为君药的复方中药进行抗抑郁治疗作用明显[35]。

综上所述，舒肝颗粒的临床应用及实验研究均显示有确切的预防和治疗抑郁发作的作用。组方中柴胡、白芍、甘草、牡丹皮、香附、栀子等均有抗抑郁的药理作用。诸药合用，对郁病肝郁气滞引起的抑郁、焦虑、失眠有一定疗效。

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R285.5

A

1004-2814（2014）11-1071-03

2014-08-18

林亚明