慢性肾脏病患者应用磷结合剂的新认识

贾凤玉　刘志红

高磷血症在慢性肾脏病(CKD)患者中很常见，我国血液透析(HD)患者的高磷血症患病率达57.4%[1]。病因包括肾脏排泌磷的能力下降、进入透析的患者因进食高蛋白食物，磷的摄入量增加、活性维生素D的应用使肠道中磷的吸收增加、目前广泛采用的HD模式(3次/周，4h/次)对磷的清除有限等。高磷血症可导致CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进、心血管疾病和异位钙化[2-4]，是CKD 5D期患者的死亡预测因子[5,6]。

改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐CKD高磷血症治疗首先应饮食限磷。在透析阶段，可通过延长透析时间和增加透析频率以增加磷的清除。对于饮食管理和充分透析之后仍然存在高磷血症的患者可服磷结合剂来控制血磷水平。

临床上常见的磷结合剂有：(1)含铝的磷结合剂，如氢氧化铝、碳酸铝及铝碳酸镁等；(2)含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙及α酮酸钙等；(3)非钙非铝的磷结合剂，如镧制剂、镁盐、司维拉姆(包括盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆)、含铁磷结合剂及烟酸前体等。铝制剂是早期最常使用的磷结合剂，自90年代认识到其贫血、神经毒性和骨矿化损伤等不良反应以来，含钙磷结合剂开始流行。近来，因含钙磷结合剂可能使患者钙负荷增加，非钙非铝磷结合剂的开发和研究受到关注。围绕碳酸钙、醋酸钙，司维拉姆和碳酸镧不断有新的认识报道出来。

磷结合剂对临床指标的影响

现有的磷结合剂均可有效降磷，这是已经得到广泛验证的结论[7-14]。除了在透析临床终点研究(DCOR)中，盐酸司维拉姆组与碳酸钙组患者相比血磷较高[8]，大部分研究证实不同的磷结合剂之间降磷的达标率无差异。

服含钙磷结合剂的患者与不含钙磷结合剂的患者相比，高钙血症发病率较高，引起人们对含钙磷结合剂导致高钙负荷的关注。比较司维拉姆和碳酸钙的几项大型随机对照(RCT)研究均发现碳酸钙组患者的血钙更高[8,10,11,13]。比较碳酸镧与含钙磷结合剂，也得出后者高钙血症发病率较高的结论[15]。少数研究结果不支持这一结论，如Barreto等[14]报道，盐酸司维拉姆与醋酸钙相比，血清钙或高钙血症发病率无差别；另有Russo等[12]观察CKD 3～5期患者2年，在饮食控制的同时比较含钙磷结合剂和盐酸司维拉姆，血清钙未见差别。不过，含钙磷结合剂导致高钙血症风险增加的证据还在不断增多。

含钙磷结合剂可能使HD患者低甲状旁腺素(PTH)血症的发病率增加。DCOR研究中碳酸钙组患者的全段PTH(iPTH)低于盐酸司维拉姆组[8]。Barreto等[14]也发现醋酸钙组与司维拉姆组相比，iPTH和碱性磷酸酶都较低。Finn等[15]研究的滴定期，碳酸镧组血清PTH保持在正常水平，而含钙磷结合剂治疗组始终低于正常范围。Freemont等[16]较小样本量(98例)的研究也发现，碳酸镧治疗组的患者平均血清PTH保持稳定，而碳酸钙治疗组较低。也有iPTH无差别的研究结论，如前文所述的Russo等[12]的研究，血钙磷、iPTH均无差别，但该研究有基线不均衡、掉队率高等局限性。

磷结合剂对血管钙化的影响

血管钙化是CKD患者心血管并发症之一，由于含钙磷结合剂可能使钙负荷增加，引发对其是否加重血管钙化的担忧。已陆续有研究发现了含钙磷结合剂与血管钙化的相关性[12,17,18]，这些研究多同时比较不含钙磷结合剂的作用，部分研究证实了不含钙磷结合剂在延缓血管钙化进展方面的优势[19]。

如Russo等[12]在CKD 3～5期的非透析患者中发现单纯低磷饮食和低磷饮食加碳酸钙的患者冠状动脉钙化评分(CAC)显著升高，而低磷饮食加盐酸司维拉姆的患者血管钙化未进展。Braun等[17]报道，在用药50周时，碳酸钙组CAC和主动脉钙化评分升高，盐酸司维拉姆组则未升高，其欧洲亚组的患者继续随访至2年，也得出含钙磷结合剂使CAC升高、动脉钙化发生率增加的结论[20]。Block等[11]发现在12月时含钙磷结合剂组和盐酸司维拉姆组在年钙化进展率方面无统计学差异，但在18月时含钙磷结合剂组高出11%，且含钙磷结合剂组基线CAC>30分的患者有更高的CAC，血管钙化进展的更快。Jamal等[18]的Meta分析得出了应用含钙磷结合剂的患者CAC较高的结论。一项入组了52例患者的小型RCT研究提示，碳酸镧与碳酸钙相比，延缓了HD患者冠状动脉钙化的进展[19]。

仍有少量研究未发现含钙与不含钙磷结合剂在血管钙化方面的差别。Qunibi 等[13]比较服用醋酸钙和盐酸司维拉姆的HD患者，两组均用阿托伐他汀控制低密度脂蛋白达标，随访1年后，CAC的变化为29%和30%，无统计学差异。究其阴性结果的原因可能是和其他研究相比，两组患者均暴露于较多的心血管钙化风险中。Barreto等[14]观察服醋酸钙或盐酸司维拉姆对CAC进展的影响，结果两组的年CAC进展速度为27%和26%，同样无统计学差异。

需要注意的是，关于血管钙化的数据质量都不高，结论受多种混杂因素的影响，如样本量小、基线CAC水平不同、病例脱落率高、检验方法不精确等。证据的缺乏使钙盐沉积速率的快慢尚不能成为判断CKD患者预后的指标。

磷结合剂对骨组织形态学指标的影响

骨形态学指标需通过骨活检获得，由于骨活检在临床上开展较困难，因此证据较少。除了含铝制剂以外，现有磷结合剂对患者骨活检指标的影响尚无一致的结论。有的研究发现，与不含钙的磷结合剂相比，碳酸钙组出现低转运甚至低动力骨病的比例较高[7,21,22]，但骨量在含钙磷结合剂治疗组轻度改善[14]，不过目前尚无一项研究可提供充足的证据说明不同磷结合剂对骨量影响的差别。有研究对比是否含钙的磷结合剂发现骨形成率无明显差别[14]。

虽然铝沉积会导致骨软化，同为金属制剂，对碳酸镧的观察并未发现同样的问题。D’Haese等[22]观察碳酸镧和碳酸钙对HD患者的影响，碳酸镧组未发现低转化骨病。 Malluche等[23]在65例HD患者2年的治疗中，在肯定了碳酸镧组骨转化和骨量指标甚至优于含钙磷结合剂组的同时，报道了2例碳酸镧治疗患者的骨矿化异常加重。

磷结合剂的多相性效应

关于磷结合剂的多相性效应集中在司维拉姆的研究上，司维拉姆除了能降低血磷外，还具有降低血脂、血尿酸水平，减少炎症，减轻氧化应激，减少糖基化终末产物，降低血成纤维生长因子23水平，升高血胎球蛋白A水平，改善骨转换和代谢等效应，且这些效应独立于降磷的疗效之外[24,25]。

磷结合剂的不良反应

目前常用的磷结合剂都有良好的耐受性，在此基础上，胃肠道不良反应是普遍存在的问题[15,16,26,27]。 Braun 等[17]报道了欧洲患者司维拉姆较碳酸钙更多的胃肠道不良反应，不过这种差别在总的研究队列中并未发现[10]。

高钙血症作为一种不良反应在含钙磷结合剂中更受重视，一些含钙磷结合剂组病例甚至因高钙血症而退出研究，不过严重不良反应如钙化防御、呕吐、便秘、胆囊炎、急性胰腺炎等在含钙和不含钙磷结合剂中没有明显差别[8,17]。

磷结合剂的成分可能影响患者酸碱平衡状态[28]。如盐酸司维拉姆呈现出剂量相关的酸中毒的可能[29]，更换为碳酸司维拉姆可有所改善[30]。

由于司维拉姆除了吸附磷以外，还减少血脂的吸收，已有学者提出，一些与慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)密切相关的脂溶性维生素(如维生素D、维生素K等)可能会因为服司维拉姆而缺乏，不过这一观点只是个假说，目前尚无证据予以证实[31]。

镧主要通过肝脏排泄，在CKD患者蓄积的风险被认为低于铝。Altmann等[32]报道服碳酸镧的HD患者在2年的随访时间里认知下降的程度与常规治疗相同。Spasovski等[21]评价服碳酸镧患者血浆和骨的镧含量发现，骨的镧沉积和铝中毒样改变无关。除了少数病例报道，尚无由于镧蓄积造成严重后果的报道，更长期的观察显然是有必要的。

KDOQI颁美国肾脏病与透析患者生存质量指南，骨和矿物质代谢部分对含铝磷结合剂的不良反应有全面的评价，主要是贫血、神经毒性和骨矿化损伤，均可经减少铝暴露来预防[33]。值得注意的是，铝的不良反应多出现在患者暴露于含铝透析液时，含铝磷结合剂处于次要地位。可见含铝磷结合剂并不需要完全禁用，只是其安全剂量目前未知。在很多情况下肠道的铝吸收增加，如糖尿病、继发性甲状旁腺功能亢进、补充维生素D、摄入高柠檬酸等[34]。KDIGO建议避免长期使用含铝磷结合剂。

磷结合剂对预后的影响

高磷血症使CKD患者的死亡风险增加[1]，是在2009年，KDIGO颁布的CKD-MBD指南发表之时已经明确的结论，但当时还没有强有力的证据说明是否使用磷结合剂、使用什么类型的磷结合剂更能使患者获益。此后连续发表了一系列前瞻性队列研究和RCT研究观察了磷结合剂对透析患者死亡率的影响。

Isakova等[35]进行了第一个磷结合剂与空白组的对照研究，随访1年全美1 056个中心的10 044例新透析患者发现，磷结合剂治疗使1年的死亡风险降低了25%。2012年的透析预后与实践模式研究(DOPPS)[36]具有规模大、时间长、级别高的特点，纳入了12个国家923家中心的23 898例维持性透析患者，对磷结合剂处方率与死亡风险关系进行COX回归分析，结果显示，使用降磷药物治疗使全因死亡风险分别下降25%(校正血磷)和12%(校正营养指标)。Cannata-Andía等[37]新近发表的甲状旁腺功能亢进管理现状的多中心观察性研究(COSMOS)在欧洲20个国家的227个透析中心进行，纳入6 797例HD患者，随访2年，单因素分析显示，接受磷结合剂治疗的患者全因死亡风险下降53%，心血管风险下降42%，多因素分析则分别下降29%～41%和25%，磷结合剂处方率每增加10%，全因死亡风险下降8%，心血管死亡风险下降7%。

不同磷结合剂对预后影响的比较研究中，较有影响的是2009年Jamal等[38]进行的系列研究，该作者对8项RCT研究进行了Meta分析，结论是含钙磷结合剂(碳酸钙、醋酸钙)与不含钙磷结合剂(盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆或碳酸镧)在CKD患者全因死亡率上无统计学差异，不过该分析的权重较低，鉴于此，Jamal等[18]2013年发表更新的Meta分析，分析11项RCT研究得出了新的结论，不含钙磷结合剂组与含钙磷结合剂组相比，全因死亡率下降了22%，把非随机研究纳入，进一步分析的结论一致，不含钙磷结合剂使CKD患者的全因死亡率分别下降了11%(非随机研究)和13%(非随机研究与随机研究相结合)。同时该研究发现，该死亡率的降低似乎与血磷的降低相独立。

小结：磷结合剂是治疗CKD患者高磷血症的重要方法，目前非钙非铝磷结合剂受到关注。新型的非钙非离子降磷药物如踢磷胶囊(Bixalomer，商品名Kiklin)已在日本上市[39]，有报道其胃肠道不良反应和酸中毒较盐酸司维拉姆明显改善[40]。虽然Jamal等[18]的Meta分析提供了不含钙磷结合剂降低CKD患者全因死亡率的证据，含钙磷结合剂更廉价是临床医生仍将其作为一线用药的重要原因[41]。KDIGO指南只是推荐在持续或复发的高钙血症、动脉钙化或持续低PTH的患者，限制含钙磷结合剂的剂量[42]，以防止出现医源性钙负荷过多。然而，高质量RCT研究的Meta分析可作为证据来支持指南。由于不含钙的磷结合剂在2014年专利到期后成本可能会下降，届时医师对磷结合剂的成本效益观点可能会改变。

1Tentori F,Blayney MJ,Albert JM,et al.Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium,phosphorus,and PTH:the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).Am J Kidney Dis,2008,52(3):519-530.

2Block GA,Klassen PS,Lazarus JM,et al.Mineral metabolism,mortality,and morbidity in maintenance hemodialysis.J Am Soc Nephrol,2004,15(8):2208-2218.

3Ganesh SK,Stack AG,Levin NW,et al.Association of elevated serum PO(4),Ca×PO(4) product,and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol,2001,12(10):2131-2138.

4Giachelli CM.Vascular calcification mechanisms.J Am Soc Nephrol,2004,15(12):2959-2964.

5Kestenbaum B,Sampson JN,Rudser KD,et al.Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2005,16(2):520-528.

6Rodriguez-Benot A,Martin-Malo A,Alvarez-Lara MA,et al.Mild hyperphosphatemia and mortality in hemodialysis patients.Am J Kidney Dis,2005,46(1):68-77.

7Ferreira A,Frazão JM,Monier-Faugere MC,et al.Effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on renal osteodystrophyin hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol,2008,19(2):405-412.

8Suki WN,Zabaneh R,Cangiano JL,et al.Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients.Kidney Int,2007,72(9):1130-1137.

9St Peter WL,Liu J,Weinhandl E,et al.A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality,hospitalization,and morbidity in hemodialysis:a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data.Am J Kidney Dis,2008,51(3):445-454.

10 Chertow GM,Burke SK,Raggi P,et al.Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.Kidney Int,2002,62(1):245-252.

11 Block GA,Spiegel DM,Ehrlich J,et al.Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis.Kidney Int,2005,68(4):1815-1824.

12 Russo D,Miranda I,Ruocco C,et al.The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer.Kidney Int,2007,72(10):1255-1261.

13 Qunibi W,Moustafa M,Muenz LR,et al.A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control:the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study.Am J Kidney Dis,2008,51(6):952-965.

14 Barreto DV,Barreto Fde C,de Carvalho AB,et al.Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification--results from the BRiC study.Nephron Clin Pract,2008,110(4):c273-283.

15 Finn WF.Lanthanum carbonate versus standard therapy for the treatment of hyperphosphatemia:safety and efficacy in chronic maintenance hemodialysis patients.Clin Nephrol,2006,65(3):191-202.

16 Freemont AJ,Hoyland JA,Denton J.Lanthanum Carbonate SPD405-303 Study Group.The effects of lanthanum carbonate and calcium carbonate on bone abnormalities in patients with end-stage renal disease.Clin Nephrol,2005,64(6):428-437.

17 Braun J,Asmus HG,Holzer H,et al.Long-term comparison of a calcium-free phosphate binder and calcium carbonate--phosphorus metabolism and cardiovascular calcification.Clin Nephrol,2004,62(2):104-115.

18 Jamal SA,Vandermeer B,Raggi P,et al.Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease:an updated systematic review and meta-analysis.Lancet,2013,382(9900):1268-1277.

19 Ohtake T,Kobayashi S,Oka M,et al.Lanthanum carbonate delays progression of coronary artery calcification compared with calcium-based phosphate binders in patients on hemodialysis:a pilot study.J Cardiovasc Pharmacol Ther,2013,18(5):439-446.

20 Asmus HG,Braun J,Krause R,et al.Two year comparison of sevelamer and calcium carbonate effects on cardiovascular calcification and bone density.Nephrol Dial Transplant,2005,20(8):1653-1661.

21 Spasovski GB,Sikole A,Gelev S,et al.Evolution of bone and plasma concentration of lanthanum in dialysis patients before,during 1 year of treatment with lanthanum carbonate and after 2 years of follow-up.Nephrol Dial Transplant,2006,21(8):2217-2224.

22 D’Haese PC,Spasovski GB,Sikole A,et al.A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients.Kidney Int Suppl,2003,(85):S73-78.

23 Malluche HH,Siami GA,Swanepoel C,et al.Improvements in renal osteodystrophy in patients treated with lanthanum carbonate for two years.Clin Nephrol,2008,70(4):284-295.

24 Kakuta T,Tanaka R,Hyodo T,et al.Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders on coronary artery calcification and accumulation of circulating advanced glycation end products in hemodialysis patients.Am J Kidney Dis,2011,57(3):422-431.

25 Vlassara H,Uribarri J,Cai W,et al.Effects of sevelamer on HbA1c,inflammation,and advanced glycation end productsin diabetic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(6):934-942.

26 Hutchison AJ,Maes B,Vanwalleghem J,et al.Efficacy,tolerability,and safety of lanthanum carbonate in hyperphosphatemia:a 6-month,randomized,comparative trial versus calcium carbonate.Nephron Clin Pract,2005,100(1):c8-19.

27 Tonelli M,Wiebe N,Culleton B,et al.Systematic review of the clinical efficacy and safety of sevelamer in dialysis patients.Nephrol Dial Transplant,2007,22(10):2856-2866.

28 Thet Z,Win AK,Pedagogos E,et al.Differential effects of phosphate binders on pre-dialysis serum bicarbonate in end-stage kidney disease patients on maintenance haemodialysis.BMC Nephrol,2013,14:205.

29 Oka Y,Miyazaki M,Takatsu S,et al.Sevelamer hydrochloride exacerbates metabolic acidosis in hemodialysis patients,depending on the dosage.Ther Apher Dial,2007,11(2):107-113.

30 Crean CS,Tompson DJ,Buraglio M.The effect of ezogabine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive agent.Int J Clin Pharmacol Ther,2013,51(11):847-853.

31 Susantitaphong P,Jaber BL.Potential interaction between sevelamer and fat-soluble vitamins:a hypothesis.Am J Kidney Dis,2012,59(2):165-167.

32 Altmann P,Barnett ME,Finn WF.Cognitive function in Stage 5 chronic kidney disease patients on hemodialysis:no adverse effects of lanthanum carbonate compared with standard phosphate-binder therapy.Kidney Int,2007,71(3):252-259.

33 National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease.Am J Kidney Dis,2003,42(4 Suppl 3):S1-201.

34 Drüeke TB.Intestinal absorption of aluminium in renal failure.Nephrol Dial Transplant,2002,17( Suppl 2):13-16.

35 Isakova T,Gutierrez OM,Chang Y,et al.Phosphorus binders and survival on hemodialysis.J Am Soc Nephrol,2009,20(2):388-396.

36 Lopes AA,Tong L,Thumma J,et al.Phosphate binder use and mortality among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS):evaluation of possible confounding by nutritional status.Am J Kidney Dis,2012,60(1):90-101.

37 Cannata-Andía JB,Fernández-Martín JL,Locatelli F,et al.Use of phosphate-binding agents is associated with a lower risk of mortality.Kidney Int,2013,84(5):998-1008.

38 Jamal SA,Fitchett D,Lok CE,et al.The effects of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality among patients with chronic kidney disease:a meta-analysis.Nephrol Dial Transplant,2009,24(10):3168-3174.

39 Taniguchi K,Kakuta H,Tomura Y,et al.[Pharmacological and clinical profile of bixalomer (Kiklin((R)) capsules):a new therapeutic agent for hyperphosphatemia].Nihon Yakurigaku Zasshi,2013,141(6):333-337.

40 Hatakeyama S,Murasawa H,Narita T,et al.Switching hemodialysis patients from sevelamer hydrochloride to bixalomer:a single-center,non-randomized analysis of efficacy and effects on gastrointestinal symptoms and metabolic acidosis.BMC Nephrol,2013,14:222.

41 Tonelli M,Pannu N,Manns B.Oral phosphate binders in patients with kidney failure.N Engl J Med,2010,362(14):1312-1324.

42 Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,evaluation,prevention,and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).Kidney Int Suppl,2009,(113s):S1-130.