血红蛋白稳定性与临床预后之间的关系

余学清　郑勋华

近年来,慢性肾脏病(CKD)已成为继心脑血管疾病和癌症之后又一威胁公众健康的重要公卫生问题。贫血是CKD最常见的并发症之一，其发生率和严重程度随肾功能的下降而逐渐上升，是导致CKD患者心血管疾病(CVD)高发病率和病死率的重要危险因素。近20年来，尽管红细胞生成刺激剂(ESA)类药物的临床应用使患者血红蛋白(Hb)水平明显改善，但患者的达标率及临床预后还有很大的改善空间。有证据显示，CKD患者的预后不仅取决于Hb的绝对浓度，还与治疗期间Hb的变异性密切相关。

Hb变异性是指在一定的时间内，Hb水平在靶目标或一定水平上下的波动范围。早期的研究表明，Hb变异性在维持性血液透析患者中是相当普遍的。6个月的观察期内，仅10.5%的患者Hb水平维持稳定，且只有6.5% 在靶目标范围内(110～125 g/L)；有39.5%患者的Hb水平出现大幅度的波动。另外有学者发现接受促红细胞生成素(EPO)治疗患者的Hb水平随着治疗时间的延续升高或降低，然后回归开始的轨迹，由此提出Hb周期性变化的概念(Hemoglobin cycling)；出现Hb周期性变化的患者超过90%，变化幅度>15 g/L，持续时间>8周，每年Hb变化周期的均数是3.1±1.1次。同样的情况也出现在透析前的CKD患者，在接受ESA治疗的第一年内，85.3%的患者出现Hb水平变异。

Hb变异性普遍见于CKD患者，其是否对患者的疾病的进展和预后产生影响，仍然存在争议。Hb变异性相关因素很多，包括药物相关的因素、患者自身因素、疾病状况、铁缺乏状态、感染与炎症及恶性病变等。是这些因素本身直接对患者的预后产生影响，还是由于Hb的大幅度的变异而发挥作用，目前尚无定论。但多数的研究结果表明，Hb变异性与CKD患者的死亡率、并发症发生率和住院率密切相关。

在一项对美国肾脏病数据系统(USRDS)的数据进行分析的研究中，Gilbertson等发现在151 000例血液透析患者中，6.5%的患者Hb水平维持在110～125 g/L，这些患者1年的死亡率是最低的。Hb水平<110 g/L的次数和持续的时间是死亡率的预测因子之一。另一项对于34 963例血液透析患者的回顾性队列研究中，Hb标准差每上升10 g/L，死亡率上升33%。这项研究患者的特性被认为对Hb变异性的评估干扰作用较少。最近英国的一项研究结果表明，Hb<110 g/L的患者，其贫血的程度、Hb波动的次数和持续时间与患者的住院率密切相关。另一项对于非透析的CKD患者研究显示，无论是否使用ESA类药物，患者的Hb变异性的升高都与死亡率呈正相关，且与Hb水平无关。但作者在讨论中也提到，由于Hb变异性在所有死亡率相关因素中仅为11%，所以并不能证实Hb变异性与死亡率的因果关系。

Hb变异性与预后的因果关系也有较多的争议。有学者认为两者之间其实并不一定存在相关性，Hb绝对值低于靶目标值的时间(月数)对预测其死亡率和住院率意义更大，而非Hb变异性本身。欧洲的一项研究也发现同样问题，随访12.4月后，Hb变异性不能预测患者的全因死亡率和CVD死亡率；Hb持续<110 g/L和在目标值与110 g/L之间波动的患者死亡风险更高(RR 2.34，95%CI 1.24～4.41和RR 1.74，95%CI 1.00～3.04)。巴西一项对 2 156 例腹膜透析患者的观察提出，贫血是患者死亡的独立预测因子，但未能发现Hb变异性与死亡率存在相关。另一项研究也提示，增加了患者疾病严重程度这个因素后，Hb变异性对死亡率的影响明显降低且前后不一。

我国CKD患者是否同样存在这种情况呢？香港的一项研究表明，非透析患者的变异性是常见的；单因素分析表明，高Hb变异性与全因死亡率、进展至ESRD的风险和校正的住院时间呈显著正相关；但多变量分析后，这些相关并无统计学意义。台湾的学者对363例腹膜透析患者进行了两年的观察发现，仅2%的患者Hb水平能维持在目标范围内；分析表明，Hb变异性并未对死亡率造成影响，各组间腹膜炎的发生率和住院率无差异，但Hb变异幅度大的患者住院时间更长(P=0.008)。国内的一项研究选取了178例透析患者(血液透析92例、腹膜透析86例)观察12月结果发现，EPO的剂量的调整幅度及透析方式(血液透析高于腹膜透析)是Hb变异性的独立危险因素。Kaplan-Meier生存曲线及COX多元回归分析结果显示，Hb变异性与预后无关，Hb累计达标时间是终点事件发生的独立危险因素。

而有关Hb变异性影响临床预后的可能机制，目前主要认为与Hb水平的波动导致出现组织反复缺氧，最终引起器官功能障碍或损伤。机体多数组织和细胞对缺氧十分敏感，其中心肌细胞尤为明显。在缺氧状态下，心脏需代偿性增加心输出量，心肌细胞工作量增加，引起心肌细胞肥大，从而导致左心室肥厚或扩张，加上本身尿毒症对心脏的影响，最终加速心力衰竭的出现。另外，Hb水平变异可致自主神经系统功能受累，发生植物神经功能紊乱等症状，而自主神经功能障碍与猝死相关。

尽管目前的临床研究结果并不能完全证实Hb变异性和临床预后之间确切的因果关系，但是，我们必须正视这种临床现象的存在及对预后的影响。在肾性贫血临床治疗中，除了要关注治疗的达标率，更应关注Hb变异性的问题，应对Hb水平进行严格的监测，早期预见Hb变异的趋势，及时给予适当的干预，保持Hb浓度的稳定性，让患者得到最大的治疗效益；同时，合理使用ESA类药物，尤其是长效制剂，并尽量去除各种危险因素，保证患者治疗达标和Hb的稳定性两者兼顾。