2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)贫血指南解读

陈　楠　李　娅

贫血的检测频率

对于无贫血的慢性肾脏病(CKD)患者，指南建议以下情况时需检测血红蛋白(Hb)浓度：(1)CKD 1～2期患者存在临床症状时；(2)CKD 3期患者至少每年检测1次；(3)CKD 4～5期非透析患者至少每年检测2次；(4)CKD 5期血液透析(HD)和腹膜透析(PD)患者至少每3月检测1次。

血常规(或血细胞计数)检验，是常规用于多数成人的全球性健康评估指标，无论其是否罹患CKD。在未使用促红细胞生成素类药物(ESA)治疗的CKD患者，随着肾小球滤过率(GFR)的下降，Hb水平也逐渐下降，提示需要定期检测Hb浓度。无论处于CKD哪个阶段，Hb检测频率应根据Hb水平(如贫血更严重的患者应进行更频繁的检测)和Hb下降率所决定。为了识别可能需要铁剂、ESA干预治疗甚或输血的CKD患者，推荐对伴贫血且尚未接受ESA治疗的CKD 5期HD和PD患者亦应进行更频繁的Hb检测。对于未用ESA治疗贫血的CKD患者，以下情况时需检测Hb浓度：CKD 1～2期患者存在临床症状时；CKD 3～5期非透析和CKD 5期PD患者至少每3月检测1次；CKD 5期HD患者至少每月检测1次。

贫血的诊断

成人和>15岁儿童CKD患者贫血的诊断标准为男性Hb<130 g/L(13.0 g/dl)和女性Hb<120 g/L(12.0 g/dl)。按Hb水平定义贫血，并根据性别和年龄对贫血病因进行评估。成人和儿童推荐的Hb值由世界卫生组织(WHO)对贫血的定义所决定，所建立的贫血指标适用于各种人群[1]。纵观各指南的变迁，贫血的诊断标准更趋于严格，且强调不应把诊断贫血及评估贫血严重程度的数值用做贫血治疗的靶目标。

铁剂治疗

通过口服或静脉补铁来纠正缺铁可减轻CKD患者贫血严重程度[2]，而未治疗的缺铁性贫血是ESA治疗低反应的重要原因之一[3]。诊断缺铁性贫血非常重要，因为补铁治疗可及时纠正相关贫血。予铁剂治疗时，应根据个体情况需权衡避免或减少输血、ESA治疗和改善贫血相关症状的潜在优势和危害风险(如过敏反应、其他急性反应和未知的长期风险)。

CKD相关贫血患者补铁的目的是保证足够的铁储备以合成红细胞、纠正铁匮乏及在接受ESA治疗的患者中预防缺铁恶化。转铁蛋白饱和度(TSAT)和血清铁蛋白水平是使用最广泛的两个铁代谢检测指标。即使TSAT和铁蛋白未提示存在绝对铁缺乏，或骨髓检查提示有足够铁储备时，静脉补铁亦可增加红细胞生成并提高CKD贫血患者血红蛋白水平[4]。

2006年KDOQI指南建议CKD 5期HD患者应补充铁以维持铁蛋白>200 ng/ml(>200 μg/L)，在非透析CKD患者和PD患者维持铁蛋白>100 ng/ml(>100 μg/L)，所有CKD患者TSAT>20%。大多数CKD患者血清铁蛋白>100 ng/ml(>100 μg/L)时提示骨髓储备铁正常[5]，但给这些患者补充铁也可提高血红蛋白浓度和(或)减少ESA剂量[4]。部分贫血及TSAT>20%的CKD患者补铁后可出现Hb浓度增加和(或)ESA剂量减少。因此该指南对于成人CKD贫血患者未予铁剂或ESA治疗，需提高Hb水平及TSAT≤30%、铁蛋白≤500 ng/ml (≤500 μg/L)，建议应用静脉铁剂治疗(或CKD非透析患者予1～3月口服铁剂治疗)。成人CKD贫血患者应用ESA治疗，未接受铁剂治疗，需提高Hb水平或期望减少ESA剂量，和TSAT≤30%且铁蛋白≤500 ng/ml (≤500 μg/L)，建议试用静脉铁剂治疗(或CKD非透析患者予1～3月口服铁剂治疗)。

ESA的治疗

20世纪80年代重组人促红细胞生成素(rHuEPO)在临床实践中的引进和应用是对CKD患者贫血治疗的一个重要突破。rHuEPO的研发目的是为了替代CKD进程中出现的内源性EPO不足。

ESA的初始治疗初始ESA治疗前需处理所有可纠正的致贫血病因(包括铁缺乏和炎症状态)。在初始和维持ESA治疗时，应推荐权衡利弊，评估患者减少输血和贫血相关症状的潜在优势和治疗风险(如脑卒中、血管通路丧失、高血压等)。目前没有证据显示在CKD 3～5期成人患者中通过治疗将Hb提升到正常范围可带来益处，而对高Hb组，使用ESA治疗亦具有危害性。因此Hb≥100 g/L(10.0 g/dl)的成人CKD非透析患者，指南不建议开始ESA治疗。然而当Hb下降至<100 g/L(10 g/dl)时，工作组也不认为所有患者均需开始ESA治疗，特别是Hb下降速度可能很缓慢。对于Hb<100 g/L(<10.0 g/dl)的成人CKD非透析患者,建议需根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状，决定是否开始ESA治疗。成人HD患者Hb下降速度较非透析患者快，如果不治疗，Hb通常会降至80 g/L(8.0 g/dl)以下[6]。由于HD患者Hb<90 g/L(9 g/dl) 时输血风险增高，成人CKD 5期透析患者，为避免Hb跌至90 g/L(9.0 g/dl)以下，建议Hb在90～100 g/L(9.0～10.0 g/dl)时开始使用ESA。

ESA维持治疗对于成人CKD患者通常Hb目标上限≤115 g/L(11.5 g/dl) 的建议是基于近期几个主要的随机对照研究结果的综合解读，维持更高的Hb水平可能弊大于利。2007年对KDOQI 2006版贫血指南的更新已经将Hb目标上限定为120 g/L(12 g/dl),不超过130 g/L(13 g/dl)[7]。目前指南建议一般Hb上限不超过115 g/L(11.5 g/dl) 是基于在ESA治疗的随机对照(RCT)研究中，对照组的Hb一般不超过115 g/L(11.5 g/dl)，目前尚无依据证明Hb在115～130 g/L(11.5～13.0 g/dl)的益处，而高Hb目标通常与不良预后相关。部分患者ESA治疗时Hb>115 g/L(11.5 g/dl)能改善其生活质量，所以需要个体化的治疗，但也需注意相应风险。强烈建议避免将Hb纠正至>130 g/L(13 g/dl)，是基于对近期几个大型RCT结果的综合解读，更高的Hb目标较低Hb目标弊大于利，增加脑卒中[8]、高血压[9]、HD患者血管通路栓塞的风险[10]。所有成人患者，不建议刻意应用ESA将Hb升高至>130 g/L(13 g/dl)。

ESA剂量和给药方式关于ESA起始治疗的剂量调整和调整速度的建议与2006年KDOQI贫血指南[11]相似。一般说来，ESA起始治疗的目的就是每月将Hb浓度升10～20 g/L(1.0～2.0 g/dl)。然而，需要避免4周内Hb上升>20 g/L(2.0 g/dl)。当使用阿法依泊汀、倍地依泊汀和达泊依汀时需考虑治疗频率及给药方式，使用持续性促红细胞生成素受体激动剂(CERA)时无需考虑。推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定ESA初始治疗剂量。Epoetin-alfa 或epoetin-beta起始剂量一般为3次/周，每次20～50 IU/kg。Darbepoetin-alfa起始剂量一般为1次/周皮下或静脉注射 0.45 μg/kg，或每两周一次皮下注射0.75 μg/kg。CERA起始剂量为每两周一次，每次0.6 μg/kg，CKD非透析患者使用皮下注射，CKD透析患者使用静脉注射；CKD非透析患者也可为每四周一次皮下注射，每次1.2 μg/kg。一般来说，ESA剂量调整需在起始治疗4周后开始。调整剂量的速度要根据起始治疗期间Hb上升速度、维持治疗期Hb的稳定性和监测Hb的频率决定。必需下调Hb浓度时，建议减少ESA剂量而非停用ESA。ESA给药方式：CKD 5期HD的患者，建议选择静脉或皮下注射；CKD非透析患者和CKD 5期PD患者，建议皮下注射。

输注红细胞治疗CKD贫血

反复输注红细胞或应用ESA是治疗CKD贫血的方法。两种治疗方案的选择差异较大，主要取决于权衡每种治疗方案的利弊。治疗慢性贫血时，在条件允许的情况下，推荐避免输注红细胞，以减少输血相关风险。适合器官移植的患者，避免输注红细胞，以减少同种致敏作用的风险。治疗慢性贫血时，以下患者建议输注红细胞:ESA治疗无效(如血红蛋白病、骨髓衰竭综合征、ESA抵抗)；ESA治疗弊大于利(如既往或现有恶性肿瘤病史、既往中风史)。CKD非急性贫血患者，应该根据贫血的症状，而不建议根据医师主观认为的Hb阈值决定是否输血治疗。在特定急性临床情况时，建议输注红细胞，主要包括以下情况：需要快速纠正贫血以稳定患者病情(如急性出血、不稳定冠状动脉疾病)，需要术前快速纠正Hb浓度。

因此，2012版KDIGO贫血指南建议CKD 1～3期患者应常规进行贫血检测，随着肾功能的逐渐下降，尤其是对于HD和PD患者，贫血的检测应更频繁。贫血的诊断标准亦渐趋严格，与WHO标准一致。在ESA治疗期间，设置合理的Hb靶目标水平，Hb过高或过低均与不良预后相关。应密切随访贫血患者，并根据铁蛋白及TSAT水平调整ESA剂量，强调铁剂个体化治疗。输注红细胞治疗CKD贫血时，应权衡利弊，以减少输血相关风险。

1World Health Organization.Worldwide Prevalence of Anaemia 1993—2005：WHO Global Database on Anaemia.In:de Benoist B,McLean E,Egli I and M Cogswell (eds),2008.

3Sunder-Plassmann G,Hörl WH.Importance of iron supply for erythropoietin therapy.Nephrol Dial Transplant，1995，10(11):2070-2076.

5Kalantar-Zadeh K,Höffken B,Wünsch H,et al.Diagnosis of iron deficiency anemia in renal failure patients during the post-erythropoietin era.Am J Kidney Dis，1995，26(2):292-299.

6Canadian Erythropoietin Study Group.Association between recombinant human erythropoietin and quality of life and exercise capacity of patients receiving haemodialysis.BMJ，1990，300(6724):573-578.

7KDOQI.KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney disease:2007 update of hemoglobin target.Am J Kidney Dis，2007，50(3):471-530.

8Pfeffer MA,Burdmann EA,Chen CY,et al.A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease.N Engl J Med，2009，361(21)：2019-2032.

9Palmer SC,Navaneethan SD,Craig JC,et al.Meta-analysis:erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease.Ann Intern Med，2010,153(1):23-33.

10 Besarab A,Bolton WK,Browne JK,et al.The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin.N Engl J Med，1998，339(9)：584-590.

11 KDOQI.National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis，2006,47 (5 Suppl 3):S11-145.