胰腺导管系统对内分泌的功能影响及其可能机制

吕晓红 王 蕾 刘 畅 王莹莹 杨金奎*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院西院内分泌科，北京100043;2.首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科，北京100730)

传统观念上，认为胰腺外分泌系统主要参与营养成分的消化和吸收，内分泌系统主要参与调节血糖的稳态，故胰腺内、外分泌腺在组织学和功能上各不相同、各自独立。但实际上，这种观念已经过时，胰腺是一个和谐的整体器官，内、外分泌系统之间存在着非常密切的联系。目前，关于胰腺导管系统对内分泌胰腺组织学及功能的影响的相关研究较少，对其机制的研究更缺乏深入。本文就胰腺导管系统对内分泌胰腺的功能及其可能机制的相关研究做一综述。

1 胰腺导管系统与内分泌胰腺在组织学上的密切联系

早在1911年，就有学者［1］报道，在豚鼠的胰腺中，外分泌的导管上皮与散在的内分泌细胞之间存在连接。1992年Van Suylichem等［2］应用印度墨代替导管胶原酶灌输大鼠、狗、猪、猴和人的离体胰岛，证实了导管系统与胰岛之间密切的连接。2001年，Bertelli等［3］在成年大鼠胰腺的研究中发现，93%的胰岛与胰腺的导管系统存在多重连接，而且胰岛主要与导管树的最近端(泡心细胞或小导管)相连接，提示胰岛与位于与它最近的腺泡组织排泌部分有关，很可能就是外分泌实质的一部分。而在人胰腺，CK－19阳性的导管细胞与胰岛素阳性的β细胞紧密相连［4］，在非糖尿病的成人胰腺尸检结果也支持导管细胞和胰岛内分泌细胞的局部解剖学联系非常紧密［5］。临床上进行胰岛移植，在分离人的胰岛时，总是被不同比例的导管细胞沾染，沾染率大约是15% ～40%［6］。以上均说明在哺乳动物胰腺，导管系统和胰岛之间的多重连接是常见的特点。

从组织发生学上，胰岛发生于胚胎期胰腺导管的祖细胞［7］，胎儿期、新生儿期胰岛的生长主要来源于位于导管的祖细胞的新分化细胞，而不是分化的胰岛细胞的增生［8］。Inada等［9］应用碳酸酐酶Ⅱ启动子选择性标记导管细胞，发现在正常生长和损伤后，导管细胞能产生新的胰岛和腺泡。将成年大鼠胰腺导管结扎，或切除胰腺导管90%后，成年胰腺显示出强大的再生能力，胰岛细胞新生可被胰腺导管细胞的刺激重新激活［10］，有大量新腺泡和从导管来的胰岛细胞形成，以至于形成胰腺的整个新的小叶。这些研究均提示胰腺导管上皮本身是作为出生后和进入成年后胰岛和腺泡组织的祖细胞池，导管上皮被认为是“兼性或临时性干细胞”［11］。但目前还没能确认真正的胰腺干细胞。

2 胰腺导管上皮细胞对胰岛功能的影响

临床上，原发性糖尿病患者常伴胰腺外分泌功能不全，甚至在疾病的早期就出现，表明胰腺内存在内－外分泌(包括胰腺导管系统)通路。大多数成熟的胰岛细胞保持与导管系统的多重连接，也提供了胰腺导管上皮细胞对内分泌胰岛施加功能影响的解剖学基础。胰腺导管上皮细胞非常活跃，可产生许多因子如生长因子、细胞因子、类花生酸类等，能对邻近的胰岛细胞施加旁分泌的影响，可能对胰岛细胞的功能进行精细的调节，并参与胰岛分化和再生［12－13］。体外研究中，将大鼠、人的胰腺导管上皮和胰岛细胞共培养，可使胰岛细胞的生存和活性均得到改善［14－15］;导管上皮细胞的存在会更持久地保持胰岛形态和β细胞功能，提示了长期改善β细胞功能的新策略［16］。动物实验中，出现高血糖的Cohen大鼠，其胰腺外分泌腺的破坏可能导致体内胰岛素分泌障碍［17］。临床上胰岛移植的成功，使人们看到了治疗1型糖尿病的新希望。Street等［18］的研究数据显示，临床胰岛移植2年后，与胰岛细胞同时植入的胰腺导管上皮细胞的数量与长期的代谢改善之间存在明显的正相关。

但是，这些关于胰腺导管对内分泌胰岛功能影响的研究多数是从胰腺导管上皮细胞对内分泌胰岛的营养、支持作用或者胰腺导管上皮细胞可能是胰岛干细胞的角度进行的。有文献［19］显示内分泌细胞可分为“开放型”和“关闭型”两大类，其中α细胞和PP细胞属于“关闭型”细胞;而β细胞和δ细胞被分类为“开放型”细胞，因为它们有部分细胞表面直接面对导管腔，其开放于导管腔的大小不等的细胞膜表面处，有微绒毛和衣被凹陷、大量光滑的和衣被的囊泡，以及部分细胞顶端有大量的分泌颗粒，提示此处细胞膜与胰液有积极的交换。面对导管腔的开放型内分泌细胞主要是β细胞，其强大的内吞作用提示对胰液成分有明显的摄取，而胰岛细胞间有缝隙连接，最终的来自导管腔的转导信号能传播到更多的胰岛细胞，从而给内分泌细胞带来特殊的刺激［3］。

囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是先天性胰腺疾病中较为常见的一种，也是白种人中最常见的致命的遗传性疾病之一，属于常染色体隐性遗传，由囊性纤维化跨膜转导因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突变造成［20］。大多数CF患者在胰腺的表现主要是胰腺严重纤维化，进行性胰腺外分泌功能不全。近30年来，囊性纤维化相关糖尿病(cystic fibrosis related diabetes，CFRD)随年龄增加而增加，综合临床数据库的资料显示，CFRD的发病率在儿童是2%，青少年是19%，成人是40% ～50%，其发病率增加的原因除了对CF患者肺疾病的治疗进展和营养改善使得其寿命延长外，还包括对CF患者血糖的早期筛查和积极控制［21］。CFRD患者比CF不伴有糖尿病患者的肺功能、营养状态更差，住院治疗更频繁，病死率更高［22］。CFRD已经成为CF最主要的合并症。

因此，不管体外研究还是临床现象，均提示胰腺导管系统对胰岛功能的维持具有有益的影响，外分泌功能不全可能影响内分泌功能，为制定长期改善β细胞功能的策略提供了新思路。

3 胰腺导管上皮细胞对胰岛功能影响的可能机制

胰腺导管系统对内分泌胰岛功能的影响越来越受到学者的关注。胰腺导管上皮细胞分泌到胰液中的高浓度的，可能通过某种现在仍未知的途径对β细胞施加功能影响。CFTR是一种cAMP激活的氯离子通道，含有1 480个氨基酸残基，CFTR分布广泛，存在于胰管、胆管、唾液腺、汗腺、肺、生殖腺、肠道等多个器官，胞内定位于细胞的顶膜，在细胞的电解质和液体运输中具有重要作用［23］，研究［24－25］显示CFTR并不是一个单纯的 Cl－通道，CFTR能调控的分泌和转运，可能它本身就是通道。在各种分泌性上皮包括胰腺导管上皮细胞，CFTR对分泌H至关重要。CFTR基因表达正常时，胰腺分泌碱性胰液，当CFTR基因突变时，由于CFTR功能不全的分泌障碍，导致分泌液pH值下降。酸性环境在引起组织炎性反应损害的同时，还会导致胰酶分泌及激活的异常，最终导致胰腺的纤维化及功能不全。在CF患者，胰腺功能状态可能更直接与CFTR基因突变相关，CFRD是CF的最常见的合并症，然而，CFTR是否参与对β细胞释放胰岛素的过程，尚未见文献报道。

CFRD的病理机制非常复杂，确切的机制尚未完全阐明。Stalvey等［26］学者进行相关研究发现，小鼠CFTR缺陷使得链脲菌素导致的β细胞损伤加重，提示CF胰岛功能不全的易感性是由于CFTR功能缺陷决定。这个研究从侧面反映了CFTR对胰岛功能的影响，但从机制上分析，胰腺外分泌的异常是否有可能对胰岛素分泌起一定的调节作用、是否直接参与糖尿病的发病，还是β细胞本身CFTR缺陷导致了其功能的受损，目前尚无相关研究。Boom等［27］第1次明确证实，至少在大鼠，CFTR在胰岛β细胞上有表达，而在胰岛α细胞强烈表达;据此，他们提出了CFRD发病机制的新假说，即CFRD不只是单纯由于严重的胰腺纤维化诱导胰岛损伤引起，CFTR开放会导致去极化或超级化，在α细胞，CFTR开放会诱导Cl－进入，细胞膜超级化，导致胰升血糖素分泌减少;CFTR突变，胰升血糖素分泌增加，从而导致了胰岛素分泌相对减少;同时，也可解释为什么CFRD患者尸检没发现胰岛更多的改变。有学者［28］提出了CFRD的病因学新假说，即可能是由于在胰岛细胞内CFTR错误折叠引起慢性内质网应激而导致胰腺β细胞凋亡终至死亡，β细胞团丧失继而导致糖尿病的发生，而其假说的前提之一，就是CFTR在胰腺胰岛细胞高度表达。

那么，在人类内分泌胰岛上是否确实存在CFTR通道?CFTR在胰腺导管上皮细胞对内分泌胰岛细胞的功能影响中是否扮演了重要的生理及病理角色呢?可能的机制是什么?CFTR在导管－胰岛轴中的存在和重要性需要进一步的研究。而对于Boom等［27］认为CFTR主要表达在α细胞，其意义以及α细胞和β细胞之间又如何相互影响而导致CFRD的发生，其机制也值得继续探索。

4 意义和展望

综上所述，进行胰腺导管系统与内分泌胰腺之间组织学与功能上的相互作用及其可能机制方面的深入研究，能够加深对于胰腺内、外分泌系统功能相关性的了解，有助于从整体的角度认识胰岛功能乃至对2型糖尿病发病机制的认识。另外，如果证明胰腺导管上皮细胞能够影响胰岛素的分泌，那么，调节胰腺导管上皮细胞功能将可能对糖尿病的预防、治疗以及新药的开发产生新的启迪和深远的影响。

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