检测粪胰弹力蛋白酶评价糖尿病及尿毒症患者胰腺外分泌功能进展

裴广辉（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

慢性胰腺炎、胰腺囊性纤维化、糖尿病、尿毒症等患者常出现胰腺外分泌功能不全。胰腺外分泌试验是检测胰腺功能的重要方法。胰腺外分泌试验分为直接外分泌功能试验和间接外分泌功能试验。直接外分泌试验是利用胃肠激素直接刺激胰腺，测定胰液和胰酶的分泌量，以作为判断胰腺外分泌功能的参考。胰腺直接外分泌功能试验是检测胰腺外分泌功能的金标准，但较难操作及标准化，且费时费力，会给患者带来较大痛苦，只在一些研究中心应用，很难在临床推广。因此，需要寻求一种非侵入性、敏感性和特异性高、方便操作且不受胰酶替代疗法影响的间接胰腺外分泌功能的测定方法。而检测粪胰弹性蛋白酶正是评价胰腺外分泌功能的理想测定方法。且检测粪便中胰弹性蛋白酶不受糖尿病合并尿毒症患者尿量及透析的影响，更适用于评价糖尿病合并尿毒症患者的胰腺外分泌功能。本文就检测粪胰弹力蛋白酶评价尿毒症及糖尿病患者胰腺外分泌功能进行综述。

1 胰弹力蛋白酶

人类弹力蛋白酶包括弹力蛋白酶-1、2、2A、2B、3A、3B，其中弹力蛋白酶-1仅表达于皮肤角蛋白；弹力蛋白酶-2表达于中性粒细胞；弹力蛋白酶-2A、2B、3A、3B在胰腺中分泌。临床上报道的胰腺弹力蛋白酶-1实际上是胰腺弹力蛋白酶-2A、3A。Balo等［1］首先描述了人类胰弹力蛋白酶是一种酸性蛋白酶，以蛋白内切酶和甾醇结合蛋白形式存在于人类胰腺分泌物和粪便中，同其他胰腺酶一样在胰腺腺泡细胞中合成。胰弹力蛋白酶在人类胰腺分泌物和粪便中含量降低可以反映胰腺外分泌功能不全。使用线性回归分析胰弹力蛋白酶浓度与十二指肠液中脂肪酶、淀粉酶、胰蛋白酶和碳酸氢盐的浓度，结果显示有显著相关性［2］。胰弹力蛋白酶是由胰腺特有分泌的，胰弹力蛋白酶水平可反映其他胰腺酶的水平，胰弹力蛋白酶在肠道中不被分解，正常人粪便中浓度大于200 μg/g。在整个肠道中，由于粪便水分被吸收，因此，胰弹力蛋白酶在粪便中的浓度是胰液中的5～6倍，很容易检测到。由于在温度及酸碱度波动范围大的情况下胰弹力蛋白酶依然稳定，且可以在室温下储存1周，因此，粪便中胰弹力蛋白酶免疫生化特性无改变，不用特殊处理，便于运送到实验室。同粪便中糜蛋白酶比较，胰弹力蛋白酶与猪原性胰酶没有交叉反应，不受口服胰酶制剂治疗的影响［3-4］。

2 粪胰弹力蛋白酶检测的特异性及敏感性

采用酶联免疫吸附试验法检测粪胰弹力蛋白酶已经成为胰腺外分泌功能不全很好的检验标记。粪胰弹力蛋白酶浓度＞200 μg/g被认为胰腺外分泌功能正常。粪胰弹力蛋白酶浓度在100～200 μg/g被认为是轻中度胰腺外分泌功能不全，粪胰弹力蛋白酶浓度小于100 μg/g被认为是重度胰腺外分泌功能不全［5］。Loser等［2］研究了不同程度的慢性胰腺外分泌功能不全患者的蛙皮素刺激试验及不同的粪胰弹力蛋白酶的浓度水平，结果发现以200 μg/g为阈值，利用粪胰弹力蛋白酶检测胰腺外分泌功能不全，整体具有93%的特异性及敏感性。一般情况下敏感性低限浓度为15 μg/g。Soldan等［6］比较了16例已经通过胰泌素试验确诊为胰腺外分泌功能不全的胰腺囊性纤维化患者与23例健康人作为对照，发现粪便中粪胰弹力蛋白酶以200 μg/g为阈值，检测胰腺外分泌功能不全具有96%的特异性及100%的敏感性，其中很重要的因素在于所有患者均具有中到重度的胰腺外分泌功能不全。Walkowiak等［7］对28例年龄范围4～20岁患者胰泌素－胆囊收缩素（Scck）试验与定量粪便排泄脂肪进行比较，来研究粪胰弹力蛋白酶的敏感性及特异性。依据Scck试验，患者被分为轻度、中度或重度胰外分泌功能不全。对于中度或重度胰外分泌功能不全患者敏感度为100%，而对于轻度胰外分泌功能不全患者敏感度仅为25%，特异性为96.4%。这项研究表明，粪胰弹力蛋白酶检测对于中度或重度胰外分泌功能不全患者具有很高的敏感度，而对于轻度胰外分泌功能不全诊断效果不佳。但据其他学者研究证明，胰弹力蛋白酶对于轻度胰外分泌功能不全患者敏感性为63%，远高于其他间接外分泌功能试验结果，其中胰腺月桂酸检测试验敏感性为39%，N-苯甲酰-L-酪氨酰-对氨基苯甲酸（NBT-PABA）为46%，粪糜蛋白酶为49%，而对于中、重度胰外分泌功能不全患者敏感性分别为79%，71%和85%，也远低于粪胰弹力蛋白酶检测敏感性 100%［8］。

3 粪胰弹力蛋白酶检测与糖尿病

多年前就有研究学者应用直接外分泌功能试验证实糖尿病患者存在胰腺外分泌功能不全［9-12］。多方面因素可导致糖尿病患者存在胰腺外分泌功能不全：① 胰岛素的缺乏可以造成糖尿病患者胰腺外分泌功能不全。胰岛素是胰腺腺泡细胞的营养因子，胰腺腺泡细胞血供直接来源于周围胰岛细胞，靠近血管的腺泡细胞体积大于远离血管的细胞，并且分泌更多的胰腺酶类。因此，胰岛素不但是胰腺腺泡细胞的营养因子，也能增加腺泡细胞酶类分泌［13-15］。② 胰岛分泌胃肠道激素的改变可造成糖尿病患者胰腺外分泌功能不全。胰高血糖素及生长抑素在糖尿病患者中增高，可降低胰腺外分泌功能［16-17］。③ 自身免疫因素可造成糖尿病患者胰腺外分泌功能不全［18］。④ 其他因素包括胰腺癌、囊性纤维化、糖尿病神经病变等［19-20］。在胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）患者中胰腺外分泌功能不全的发生率约为50%，而在非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者中发生率为30%～50%［9-11］。因为粪胰弹力蛋白酶检测有很好的特异性及敏感性，最近，应用粪胰弹力蛋白酶检测胰腺外分泌功能不全很普遍，IDDM及NIDDM患者胰腺外分泌功能不全发生率与直接外分泌功能试验检测结果类似［21-22］。Ewald等［23］研究了307例糖尿病患者，糖尿病持续时间与粪胰弹力蛋白酶浓度呈负相关，而血清C肽水平与粪胰弹力蛋白酶浓度呈正相关。Hardt等［24-25］研究了114例糖尿病患者，其中IDDM患者31例，NIDDM患者83例，105例健康对照，82%的健康对照粪胰弹力蛋白酶浓度正常（＞200 μg/g），而在IDDM患者中粪胰弹力蛋白酶浓度正常的比例为43%，NIDDM患者为65%。13%的对照组患者粪胰弹力蛋白酶浓度轻度减少（＜200 μg/g），而在IDDM患者中减少的比例为27%，NIDDM患者为18%。4.8%的对照组粪胰弹力蛋白酶浓度显著减少（＜100 μg/g），而在IDDM患者中减少的比例为30%，NIDDM患者为17%。Rathmann等［26］对544例NIDDM患者进行了胰腺外分泌功能研究，发现30.3%的患者胰弹力蛋白酶浓度＜ 200 μg/g。

4 粪胰弹力蛋白酶检测与尿毒症

多年前就有研究发现，尿毒症患者常合并胰腺外分泌功能不全，2/3以上慢性肾功能衰竭患者都有不同程度的胰腺外分泌功能损害和组织学改变。其临床过程多呈隐匿发展， 可出现腹胀、腹泻、恶心、呕吐等胰消化酶不足的表现， 与自身的消化系统症状常难以鉴别［27］。慢性肾功能衰竭时胰腺外分泌功能的损害和病理变化不是受单一因素影响所致，可能与以下多种因素相互作用有关，包括：① 尿毒症毒素分子和甲状旁腺功能亢进症（PTH）。② 慢性酸中毒。③ 贫血及转移性钙化。④ 营养不良及全身消耗状态。⑤ 神经、体液因素［28］。赵石等［28］研究发现，与健康人相比，尿毒症患者存在胰腺外分泌功能改变，而透析对胰腺外分泌功能无影响。

早期胰腺Scck试验是检测胰腺外分泌功能不全的金标准［29］，但因其检测过程复杂、费用高，目前在临床基本放弃应用。间接胰腺外分泌功能试验也很少应用，当前最好的方法是粪胰弹力蛋白酶检测［30］。Griesche等［31］对50例尿毒症患者应用粪胰弹力蛋白酶检测判断胰腺外分泌功能，结果发现10%的患者粪胰弹力蛋白酶浓度轻度减少（＜200 μg/g），未出现粪胰弹力蛋白酶浓度显著减少（＜100 μg/g）的现象，患者比例比以前的相关报道数据要低，这可能由于检测粪胰弹力蛋白酶对于判定轻中度胰腺外分泌功能不全不敏感，患者营养状态对胰腺外分泌功能有影响，40年前患者营养状态比现在患者差等原因所致［32］。

5 结 语

粪胰弹力蛋白酶检测是一种非侵入性、敏感性及特异性高的间接胰腺外分泌功能测定方法，其方便操作，且不受胰酶替代疗法的影响。尽管对于检测轻度胰腺外分泌功能不全敏感性不如检测中、重度胰腺外分泌功能不全，但其敏感性仍然优于其他间接胰腺外分泌功能测定方法。虽然对糖尿病及尿毒症患者胰腺外分泌功能研究较多，但对于糖尿病合并尿毒症患者的研究较少。尤其是糖尿病合并尿毒症患者尿量受透析影响，相比NBT-PABA试验，粪胰弹力蛋白酶检测更适于评价糖尿病合并尿毒症患者的胰腺外分泌功能。