炎症性肠病的病因及诊治研究进展

牛润章，张兰兰，司依馨

炎症性肠病（IBD）首先在北欧和北美洲人群中发现，以后在世界各地均有报道[1]。IBD是一类病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗病（CD），临床表现为反复腹痛、腹泻、黏液血便。近年来我国的IBD发病率不断增高[2]，可能是环境、遗传、感染、免疫、内脏的敏感性及精神因素等多因素相互作用所致[3]。随着治疗方案的不断改进及生物制剂的应用，在IBD患者发病早期、缓解期或仅表现腹痛及排便习惯的改变时，给予患者最合适的治疗，以提高这一群体生存质量的相关研究，已引起越来越多的关注，本文就这方面的研究近况作一综述。

1 IBD的病因

1.1 遗传因素 IBD有明显的家族聚集性，其中一级家属中患IBD的人群中，UC和CD发病率分别是普通人群发病率的2倍和5倍[4]。单卵双生子同患UC和CD的一致性高达37.3%和10%，双卵双生子则分别为7%和3%。UC和CD均为多基因疾病。目前较多证据表明，3、7、12号染色体的某些区域与IBD有联系，2、6号染色体与UC易感相关，16号染色体与 CD 易感相关[5]。

1.2 免疫因素 在IBD发病的免疫因素中，获得性免疫较先天性免疫占更为主要的地位，且对组织造成的损伤更大。外源性微生物的入侵破坏肠道原来的正常菌群。在先天性免疫系统监视下，激发自身免疫系统。中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞的激活与募集增强局部免疫应答：NK细胞则增强抗微生物因子，减弱炎症反应。有研究显示，在IBD的发病过程中，巨噬细胞和上皮细胞的激活启发了免疫反应，而T细胞活化则使炎症反应放大和慢性化。IBD患者黏膜固有层的免疫细胞对刺激可作出特异性反应，以Thl细胞为主的黏膜免疫应答则在UC中占优势[6]。在细胞因子调节作用下，Th1/Th2紊乱引起并反馈性地加重Thl/Th2失衡，形成恶性循环[7]。

1.3 环境因素 环境因素包括感染和各种刺激等，研究最多的是感染。微生物在IBD发病中的作用一直受到重视，但至今尚未找到某一特异微生物病原与IBD有恒定关系。有研究认为幽门螺杆菌、副结核分枝杆菌及麻疹病毒等与IBD有关[8]。近年来副结核分枝杆菌及其他厌氧菌对IBD的激发作用进一步得到肯定，认为感染导致菌群失调，肠道内环境改变，通过抗原刺激、肠上皮细胞代谢、肠壁通透性增加，黏膜免疫系统的影响是IBD初发和复发的重要原因。

1.4 其他因素 有证据表明，IBD发病与精神压力有关，这可能与机体的神经调节有关[9－11]。另外，非甾体抗感染药（NSAID）、口服避孕药等也可诱发IBD。非类固醇抗感染药物可增加白细胞的黏附和聚集，减少前列腺素产生，从而加重UC病情。有口服避孕药史的人群比未服药人群IBD发病率高数倍。此外，种族和环境因素对TBD的发病也有一定影响。

1.5 UC与CD的差异 UC与CD的具体病因至今未完全明确，目前对两者病因学较为统一的观点是具有肠道黏膜免疫反应，从而导致炎症的发生。两者的主要不同之处在于：UC是局限于结肠部位，呈连续性分布黏膜层溃疡性病变；CD则可能发生于肠道任何部位，呈局灶透壁型肉芽肿性病变。

2 IBD的诊断

2000 年成都会议对IBD的诊断标准进行了修订，2007年我国消化病学术会议上通过了IBD诊治规范共识意见[12]，我国IBD的诊断仍根据临床表现、内镜检查、钡剂灌肠、CT、MRI、B超等影像学检查，活检或组织学标本病理学检查作出诊断，其中以内镜诊断最为重要，它可以直观地看到病变部位的黏膜情况。2010 WGO采用级联法为成人IBD制定了诊疗指南[13]。

2.1 IBD 的临床表现

2.1.1 CD和UC有共同的临床表现 两者均好发于20～30岁的人群，多以亚急性或慢性起病方式开始，但近年来两者以急性暴发性起病者也有报道。两者均表现为腹胀、腹痛、腹泻，大便呈黏液稀便、黏膜脓便和脓血便，甚至血水样便及里急后重。同时还有不同程度的发热、关节炎、皮疹、虹膜睫状体炎等，都有肠出血、肠狭窄、肠梗阻、肠穿孔等并发症，病程较长反复发作，可造成营养不良。

2.1.2 CD的临床表现 CD是胃肠道全壁层的炎症，可累及消化道从口腔到肛门的各个部位，以末端回肠为主，常伴有肠外表现，腹痛多在右下腹，反复发作可伴腹部肿块、梗阻、肠漏及肛门病变，以及发热、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。

2.1.3 UC的临床表现 UC是累及直肠，并向近端结肠发展，严重者累及整个结肠，表现为腹痛、腹泻、黏膜血便等，呈慢性经过，可有关节、皮肤、眼及肝胆等肠外表现。

2.2 IBD诊断 由于IBD诊断困难，故在临床要做好排除诊断、综合分析、从而做出客观诊断。按照诊断的步骤，初发患者必要时随访3～6个月，而新的诊治规范参考了中外文献和最新的诊断指南、结合我国国情，立足普及与实用，更便于临床应用。不过，在临床实践中发现误诊率相当高，UC与CD分别达到30%与60%[14]。肠镜诊断对UC的确诊率93.9%，CD77.3%，肠镜检查对IBD发生恶变的诊断具有重要意义，小肠镜和胶囊胃镜对小肠CD有一定诊断价值[15]，楮晔等[16]研究报道74例胶囊胃镜确诊小肠CD9例，合并狭窄慎用。影像学检查如钡剂造影对IBD有诊断价值，特别是小肠的病变可作为肠镜检查缺陷的一个弥补。MRI除能了解肠壁增厚情况和肠外的并发症，还可显示肛门括约肌内的瘘管。Higaki等[18]用超声内镜测定直肠壁厚度以确定UC的活动与否。

2.3 炎症性肠炎与其他疾病的鉴别诊断 朱云等[19]研究报道淋巴瘤鉴别，免疫制剂的使用，部分炎症性肠病可发展为医源性淋巴细胞增生性疾病。杨汛等[20]研究报道311例肝胆胰病患者中检出7例IBD，大多数无症状，有的在肝病末期原位肝癌移植后发病。冉志华等[21]研究认为CA125、CA199、CEA三项血清肿瘤指标的联合应用，应用于IBD的早期筛查、鉴别诊断和治疗。

2.4 炎症性肠炎的内镜检查 欧阳钦[22]研究结肠镜的诊断率为 93.9%， 在国外报道结肠镜诊断率可达 80%～90%[23，24]，而对于小肠IBD患者，行胶囊内镜或小肠钡餐检查[25，26]，Saruta等[27]研究表明胶囊内镜的诊断敏感性及其观察部位优于其他检查方法并取代传统的方式而成为主要的诊断手段。

3 IBD治疗

3.1 IBD 治疗指南的更新[28]英国 2004 年处理指南[29]：规定了活动性远端UC的主要治疗和重度UC的主要治疗；美国2004年修订的UC实践指南[30]：规定治疗的目的在于诱导症状与黏膜的缓解，提高患者生存质量。英国2006年克罗恩病与结肠炎组织委员会（ECCO）的共识意见[31]：在原有指南的基础上对各种临床问题进行界定，使指南内容更加深入细致，科学性、实用性更强。我国2007年IBD治疗规范的共识意见[12]：有关UC与CD的处理与国外指南一致，但更强调正确诊断，全面评估。

3.2 一般治疗 对症支持治疗，消除紧张情绪，养成良好的生活习惯，掌握分级、分期、分段治疗原则，控制发作，确立内科外科治疗的界限，预防复发和并发症，根据病变范围选择不同的药物和治疗方法。

3.3 药物治疗 IBD的治疗从20世纪30年代以来，柳氮磺吡啶和糖皮质激素是首选药物。近年来，生物制剂和干细胞移植、促炎症细胞和抗炎症细胞因子、以及免疫调节在内的全新模式已经形成，极大地丰富了IBD的治疗。

3.3.1 抗生素和生物治疗 IBD主要是肠道感染和菌群失调引起，Rembacken等用Nissle株大肠杆菌来治疗和预防IBD，疗效与美莎拉嗪（1.5 g/d）类似。 Cionbetti等用乳酸杆菌治疗 UC，使皮质激素顺利减量。益生菌对IBD患者的治疗作用是通过DNA介导的，联合应用益生菌比单一用某一种菌的效果更好[32]，因此益生菌在调节肠道菌群失调、预防和治疗 UC 有一定前景[33]。

3.3.2 生物制剂与干细胞移植疗法[34]荷兰学者研究发现，携带TNFα－308G/A等位基因的IBD患者，肠切除率明显升高，而携带 TNFα－857C/T者则能降低 CD的风险，减少CD手术的概率，从而进一步证实TNFα与IBD的紧密联系，临床上用英夫利昔（lnfiximab）治疗 IBD[35]。

3.3.3 促炎因子和抗炎症细胞疗法 IBD患者体内的促炎因子升高，抗炎因子减少，二者处于失衡状态。对于IBD患者外周血CD＋CD25＋Treg和Foxp3表达水平可以利用流式细胞术和RT－PCR技术检测分析。Treg细胞在人类肠道免疫稳态中的作用主要通过细胞接触和细胞因子实现，即可通过接触抑制Th1、Th2细胞和分泌IL－10产生广泛非特异性，抑制炎症作用。庞训雷等[36]研究发现患者的Treg/Th17的平衡，可以为IBD的治疗提供了新的方案，对预防IBD的发生或彻底治愈IBD提供新的治疗方法。

3.3.4 肠道上皮内质网应激（ERS）的调控

3.4 中医治疗 中医认为湿邪内蕴、气血壅滞、脾肾亏虚是该病发病的关键所在[37]，根据辨证分型的不同，可选用常用的方剂有参苓白术散、四君子汤、理中汤、白头翁汤、芍药汤、四神汤、半夏泻心汤等加减。此外，中药制剂灌肠如锡类散、冰硼散，对轻、中度患者常有良效。姜黄素（curcumin）的分子药理学研究已证实其类似PPAR－﹠配体与抗NF－kB，促凋亡作用，深入的中药研究将有可能为IBD的补充与替换治疗提供丰富的药源和良好的疗效[28]。

3.5 手术治疗 治疗的目的是控制疾病，提高生活质量，因此在治疗中，应先考虑患病的结肠是否有保留的价值，若无需保留，则手术，在治疗中，外科手术则应尽量推迟。

3.6 其他 血浆置换术正在研究中。

[1]朱艳平，缪应雷.炎症性肠病相关基因研究进展[J].医学综述，2011，17（6）：833.

[2]郑家驹，史萧华，郭志荣.我国炎症性肠病的流行病学研究概况[J].中华内科杂志，2009，48（4）：344－345.

[3] Ditschkow ski M，Einsele H，Schwerdfeger R，et al.Improvement of inflammatory bowel disease after allogeneic stem cell transplantation[J].Transplantation，2003，75（10）：1745－1747.

[4] Rammeart DC，Canling SR.Infammatory bowel disease： cause and immunobiology[J].Lancet，2007，369（9573）：1627－1640.

[5] Xanier RJ，Podolsky DK.Unravelling the pethogenesis of inflammatory bowel disease[J].Nature，2007，448（7152）：427－443.

[6] Maesla S，Hsu LC，Lin H，et al.Nod－mutation in Crohn′s disease potenliales NF－kappaB activity and IL－lbeta processing[J].Science，2005，307（5710）：734－738.

[7] Olsen I，Tollefsen S，Aagaard C，et al.Isolation of mycobacte riumavium subspecies paratuberculosis reactive CD，T cells from intestinal biopsies of Crohn’s disease patients[J].Les One，2009，4（5）：e5641.

[8]郭丽丽，许红梅.人巨细胞病毒感染的流行病学研究进展[J].国际检医学杂志，2010，31（10）：1131－1133.

[9] Vidal A，Gomez－Gil E，Sans M，et al.Health－related quality of life in inflammatory bowel disease potients the role of psychopathology and personality[J].Inflamm Bowel Dis，2008，14（7）：977－983.

[10]李亚红，韩 英，吴开春.炎症性肠病危险因素的流行病学调查研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2006，15（2）：161－162.

[11]于 燕，齐灵芝，李春荣.炎症性肠病65例临床分析[J].中国全科医学，2010，13（5）：1683－1684.

[12]中华消化病分会炎症性肠病协作组.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见[J].中华消化杂志，2007，27（8）：545－550.

[13] Bernstein DN，Fried PN，Krabshui DH，et al.WHO practice guidelines[J].Inflamm Bowel Dis，2010，16（1）：112－124.

[14] 欧阳钦.炎症性肠病的诊治[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17（4）：255－256.

[15]方道连，杜 涓.炎症性肠病研究新进展[J].武警医学，2006，17（4）：301－302.

[16]楮 晔，吴云林，张 曙，等.不明原因消化道出血患者的胶囊内镜检查[J].中国临床医学，2005，6（12 增刊）：43－46.

[17] Zalis M，Singh AK.Imaging of inflammatory bowel disease：CT and MR[J].Digestive disease，2004，22（1）：56－62.

[18] Higaki S，Nohara H，Akazawa A，et al.Increased rectal wall thickness may predict relapse in ulcerative colitis：A pilotfollow－up study by ultrasonographic colonoscopy[J].Endoscopy，2004，1（2）：150－157.

[19]朱 云，周晓辉.炎症性肠病的临床病理诊断[J].诊断病理学杂志，2010，17（6）：465－466.

[20]杨 汛，孟 洁.炎症性肠病患者肝胆胰病变检出情况研究[J].GP Chinesc General Practice，2011，14（7）：2399－2400.

[21]孙 璟，朱水津.CA125、CEA在炎症性肠病诊断中的初步临床研究[J].国际消化杂志，2011，31（2）：115－116.

[22]欧阳钦.纤维结肠镜对溃疡性结肠炎诊断的作用和限度：附116 例分析[J].内镜，2005，11（1）：6－9.

[23] Farrokhyar F，Swarbrick ET，Lrvine EJ.A critical review of epidemiologicalstudiesin inflammatoryboweldisease[J].Scand J Gastroenterol，2001，36（1）：2－15.

[24] Yang SK， Loftus EV Jr， Sandbomm WJ.Epidemiotogy of inflatmmatorty bowel disease in Asin[J].lnflamm Bowel Dis，2001，7（3）：260－270.

[25] Brreille A，lgnjatovic A，Aabakken L，et al.Role of small bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease：an international OMED－ECCO consensus[J].Endoscopy，2009，41（7）：618－637.

[26] Papadakis KA.Diagnostic approach to small bowel involvement in inflammatory bowel disease view of the endoscopist[J].Digestive Diseases（Basel，Switzeand），2009，27（4）：476－481.

[27] Saruta M，Papadakis KA.Capsule endoscopy in the evaluation and management of inflammatory bowel disease：a future perspective[J].Expen Rve Mol Diagn，2009，9（1）：31－36.

[28]欧阳钦.炎症性肠病的诊治[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17（4）：255－256.

[29] Cartery MI，Lobo AJ，Travis SP.Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults [J].Gut，2004，53（Suppl 5）：V1－V16.

[30] Kombluth A，Sachar D.Ulcerative colitis practice guidelines in adults （update）：American College ofGastroenterology.Practice Parameters Committee[J].Am J Gastrcenterol，2004，99（7）：1371－1385.

[31] Stange EF，Tavis SP，Vemeire S，et al.European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease defintions and diagnosis[J].Gut，2006，55（supple l）：i1－i15.

[32]石玲燕，张培趁.炎症性肠病危险因素的病例对照研究[J].GP Chinesc General Practice，2011，14（4B）：1188－1189.

[33]贺 杰，吴小平.关于益生菌与炎症性肠病[J].医学与哲学（临床决策论坛版），2011，32（5）：46－47.

[34]余盈娟，袁玉丰，林 琳.生物学制剂和干细胞移植治疗炎症性肠病的进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（9）：871－872.

[35] Fergusn LR，Huebner C，Pelernann l，et al.Single nueleotide disease risk[J].World J Gastroentend，2008，14（29）：4652－4661.

[36] 庞训雷，费素娟.Treg/Th17分化失衡与炎症性肠病[J].医学综述，2011，17（1）：53－54.

[37] 吕永慧.炎症性肠病的中医治疗[J].中国实用内科杂志，2003，19（5）：457－459.