药物代谢酶遗传多态性与合理用药研究进展

周 青，刘 卫

近年来，随着人们对医疗质量需求的提高，治疗上的量体裁衣，一人一方，也就是用药的个体化越来越受到重视，客观上要求医师应该了解患者的药物遗传特征，以便利用遗传药理学知识高质量地指导合理用药。

在药物动力学和药效学的各个环节上，药物从吸收到产生作用要涉及转运体、酶及受体等多种蛋白，而表达蛋白的DNA有时发生了基因突变，表达了没有完全作用或完全没有作用的蛋白。这种可以遗传的基因突变（也就是基因多态性）导致了同一药物对不同家族的人的作用不尽相同，因而显示出药物遗传学特征[1]。例如，在药物吸收环节，P糖蛋白的多态性可导致地高辛血药浓度的明显差异[2]；在药物作用环节上，胰岛素受体的多态性导致相同剂量药物使不同人血糖水平有明显差异[3]，阿片受体的多态性导致吗啡对不同人镇痛效果不同[4]。目前，研究的比较深入的是在药物代谢环节，药物代谢酶的遗传多态性使同一药物在不同个体上的代谢速率快慢不一，表现出不完全相同的作用和不良反应，这为正确指导合理用药提供了依据[5－7]。

1 细胞色素P450酶（CYP）系的基因多态性与合理用药

在编码CYP的基因超家族中，至少有编码CYP1～CYP3的基因家族群与药物代谢密切相关[8]。

1.1 CYP1 CYP1A2参与了人体摄入量99%以上的氨苯蝶啶的代谢，90%的褪黑素、咖啡因也是由CYP1A2进行的[9]。CYP1A2的多态性意味着这些药物血药浓度的不同和作用时间的改变，在部分程度上解释氨苯蝶啶的利尿作用对不同的人的效果并不相同。同样，老年人服用褪黑素改善睡眠时，在慢代谢型的个体就特别有效，而在快代谢型的个体由于所服用的褪黑素很快在酶的作用下发生羟基化而失去作用，往往效果一般甚至无效。社区里有的家庭习惯于喝咖啡，而有的家庭喝少许咖啡就很难入睡，这表明不同的人对咖啡因的耐受程度和代谢能力是不一样的。事实上，研究中经常把咖啡因用作探针药，以测定机体CYP1A2的活性[10]。

1.2 CYP2 在 CYP2 家族中，CYP2C 是最大的亚家族[11]。根据CYP2C9和CYP2C19的多态性种类，通常分为快代谢型、中间代谢型、慢代谢型。其中，CYP2C9的底物有苯妥英钠、华法林、氯沙坦等[12]，CYP2C19的底物有地西泮、奥美拉唑等[13]。控制癫痫发作的药物苯妥英钠的治疗剂量和中毒剂量比较接近，慢代谢类型的患者，即使按正常剂量和正常间隔用药，也可导致中毒，可见癫痫患者的CYP2C9代谢型对于正确使用苯妥英钠是很重要的。华法林常用作测定CYP2C9活性的探针，因为CYP2C9参与大部分华法林的羟基化代谢。地西泮在慢代谢患者体内半衰期会延长，此时应减少给药剂量并延长给药间隔，否则，容易有宿醉现象。

几种药物作为同一代谢酶的共同底物，配伍使用势必形成对酶的竞争而减慢各自的代谢。地西泮和奥美拉唑是CYP2C19的共同底物，对于睡眠不良的反流性食管炎患者，两药联用可适当减少各自的剂量仍能达到治疗目的，特别是对于慢代谢患者，更是如此。但结构相似的同一类药物未必经过相同的酶代谢，例如，他汀类药物通过羟甲基戊酸途径抑制胆固醇合成，是一类结构功能相似的调血脂药。其中，氟伐他汀可通过CYP3A4及CYP2C9代谢，CYP3A4也是洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀的主要代谢途径，西立伐他汀则通过CYP2C8代谢，但瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀不经或少量经CYP酶系统代谢。这种代谢途经的差异是这些药物作用和不良反应差异的原因之一。

有的前体药物需要经机体代谢才有药效，此时，药物对慢代谢型患者的疗效降低甚至无效。例如，氯吡格雷吸收入血后只有15%的部分作为前体药物由 CYP2C19、CYP1A2和 CYP2B6氧化先形成2－氧－氯吡格雷，然后进一步氧化代谢成为一个带有羧基和巯基的活性代谢物（R130964）发挥抑制血小板凝聚的作用。有趣的是，吸烟能显著诱导CYP2C19的活性，对于中间代谢型的患者，吸烟可避免氯吡格雷抵抗。对于常规使用氯吡格雷的快代谢型患者，吸烟可导致出血倾向[14]。

CYP2D6是β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药、抗抑郁药和镇痛药等的代谢催化酶[15]。例如，CYP2D6的基因多态性可导致美托洛尔明显的个体差异。慢代谢型患者的血药浓度和消除半衰期都明显高于快代谢患者，慢代谢患者1次/d美托洛尔就足以控制心绞痛发作，但也比较容易诱发哮喘等不良反应。

1.3 CYP3 CYP3A4和CYP3A5的基因多态性是比较重要的一类，因为CYP3A4和CYP3A5参与大约50%的临床常用药物的代谢，如他克莫司、环孢素、红霉素、阿普唑仑、硝苯地平等[16]。有文献报道，CYP3A5基因多态性与肾移植受体长期使用他克莫司的疗效以及使用他克莫司后引起的药物相关性肾毒性之间也存在着一定联系[17]。另一免疫抑制剂西罗莫司的代谢也与CYP3A5有关，CYP3A5－1型的患者服用西罗莫司后，血药浓度与剂量比值较低，对应地也就需要更大药物剂量来达到有效的血药浓度[18]。

2 药物代谢转移酶的基因多态性与合理用药

药物代谢转移酶包括：乙酰转移酶、甲基转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、S转移酶等，是人体重要的Ⅱ相药物代谢酶。

2.1 乙酰转移酶 N－乙酰转移酶（NAT）能够催化芳香胺和杂环胺的乙酰化反应，目前已经确定了两种 NAT同工酶：NAT1和NAT2。NAT1和NAT2都表现出遗传多态性，NAT1多态性对药物疗效、不良反应甚至肿瘤发生都有重要影响[19]。NAT1－4为野生型，表现正常的代谢活性，NAT1－10和NAT1－11表现快代谢活性，其余均为慢代谢活性。例如，异烟肼引起的神经毒性与NAT多态性相关[20]。体内异烟肼主要由NAT2代谢，代谢产物为乙酰异烟肼。NAT2具有遗传多态性，并且可以将携带者分为强代谢者和弱代谢者。NAT弱代谢者减少异烟肼的代谢并且延长药物在体内的滞留时间，从而导致外周神经病变。然而强代谢者能迅速转化异烟肼从而避免异烟肼引起的神经毒性。

2.2 甲基转移酶 巯嘌呤甲基转移酶是硫唑嘌呤、6－巯基嘌呤、6－硫鸟嘌呤等嘌呤类药物代谢过程中的重要代谢酶，具有遗传多态性[21]。其活性由单个位点上的两个等位基因决定，人群中89%为高酶活性者，11%为低酶活性者，0.33%为酶活性缺陷者。巯嘌呤甲基转移酶活性与上述嘌呤类药物的治疗效果及主要不良反应骨髓抑制密切相关，对于酶活性缺陷的个体使用巯嘌呤可导致严重的骨髓抑制。

2.3 葡萄糖醛酸转移酶 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）是许多内源性和外源性物质在生物体内进行Ⅱ相生物转化时重要的一种酶。根据其编码氨基酸的同源性，将UGT超基因家族分为UGT1和UGT2两个大家族。其中，UGT1A1参与伊立替康的代谢：作为前药的伊立替康经羧酸酯酶转化为强效的活性部分SN－38（7－乙基－10－羟基－喜树碱）[22]。SN－38 在肝中通过与 UGT1A1 结合生成 SN－38－葡糖苷酸（SN38G）后经胆汁分泌而解毒。UGT1A1的活性和基因表达是决定肿瘤组织对伊立替康敏感性的重要因素之一。UGT1A1具有遗传多态性，分为快代谢型和慢代谢型。常规用药时，后者可致SN－38堆积导致严重不良反应。

2.4 S转移酶 谷胱甘肽－S－转移酶（GST）基因多态性会影响化疗药物的疗效。例如，GSTP1基因多态性与顺铂为基础化疗方案治疗晚期胃癌疗效有相关性，突变基因型对化疗较敏感的是野生基因型的 3.2 倍[23]。

3 乙醛脱氢酶的基因多态性与合理用药

乙醛脱氢酶（ALDH）是乙醇代谢为乙醛后乙醛氧化的主要酶。目前已有19种乙醛脱氢酶基因被鉴定，其中ALDH2是其家族中醛类代谢活性最强的同工酶[24]。人群中该酶基因型的多态性有 3 种情况：ALDH2－1/1、ALDH2－1/2、ALDH2－2。具有ALDH2－1/2或ALDH2－2基因型的人群是乙醇慢代谢或不代谢型，这些人饮酒后常由于ALDH2活性丧失引起乙醛的积累和代谢障碍从而导致脸红、血压升高、呕吐等不良反应。最近发现ALDH2参与心脏保护作用，激活ALDH2降低心脏、血管的缺血性损伤，因而ALDH2作为心脑血管疾病的新的生化标志物而引起重视。所以，检测ALDH2的基因型不仅能说明该个体的饮酒能力，而且也有利于心脑血管疾病的早期发现和确诊。在药物方面，ALDH2参与硝酸甘油等含有多 个羟基的药物的 代 谢[25]。 具有 ALDH2－1/2 或ALDH2－2基因型的个体，由于代谢受阻，硝酸甘油不能催化生成NO，其扩血管的作用也大打折扣而不能发挥药效。所以，检测ALDH2基因型对合理使用硝酸甘油也是很有意义的。

总之，药物代谢酶检测的意义不仅仅是根据其基因多态性指导合理用药，因为这些酶的基因多态性与许多疾病的发生密切相关。例如，致癌物（多环芳烃、黄曲霉毒素B1、芳香胺和杂环胺等）在体内的激活过程主要在CYP 1A2催化下逐步形成具有DNA毒性的羟胺、N－乙酰氧酯。因此，CYP 1A2活性较高的个体，接触环境致癌物后，体内活性致癌物的浓度很可能会明显升高，从而增加癌症发生的易感性。同样，对于消化道内的外源性致癌物质也在药物代谢酶如CYP2C9或CYP2C19的作用下去毒，代谢为无毒的物质并加速这些物质的排泄，所以CYP2C9或CYP2C19活性高的个体罹患消化道肿瘤的机会可能低于突变型的个体。药物代谢酶的基因多态性与疾病的关系是目前流行病学研究的热点之一，有的医院和制药企业已经能为患者提供相关药物代谢酶的基因型检测工作，也有的公司专门研发了针对某种代谢酶的检测试剂盒。这些都为进一步明确药物代谢酶基因多态性与疾病和药物的关系提供了保证。

[1] Mega JL，Close SL，Wiviott SD，et al.Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel relationship to pharmacokinetic， pharmacodynamic， and clinical outcomes[J].Circulation，2009，119（24）：2553－2560.

[2] Mayer U，Wagenaar E，Beijnen JH，et al.Substantial excretion of digoxin via the intestinal mucosa and prevention of longterm digoxin accumulation in the brain by the mdrla P－glycoprotein[J].British Journal of Pharmacology 2012，119（10）：1038－1044.

[3] Lin TC，Yen JM，Gong KB，et al.Abnormal glucose tolerance and insulin resistance in polycystic ovary syndrome among the Taiwanese population－not correlated with insulin receptor substrate－1 Gly972Arg/Ala513Pro polymorphism[J].BMC Medical Genetics，2006，7（1）：36.

[4] Kolesnikov Y，Gabovits B，Levin A，et al.Combined catechol－O－methyltransferase and μ－opioid receptor gene polymorphisms affect morphine postoperative analgesia and central side effects[J].Anesthesia ＆ Analgesia，2011，112（4）：448－453.

[5] Tilak AV，Iyer SN，Mukherjee MS，et al.Full－gene－sequencing analysis of N－acetyltransferase－2 in an adult indian population[J].Genetic Testing and Molecular Biomarkers，2012，10（1）：21.

[6] Cascorbi I.Pharmacogenetics of phase II drug metabolizing enzymes[J].Pharmacogenetics and Individualized Therapy，2012，2（1）：81－100.

[7] Bochud M，Burnier M，Guessous I.Top three pharmacogenomics and personalized medicine applications at the nexus of renal pathophysiology and cardiovascular medicine[J].Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine，2011，9（3）：299－322.

[8] Hiratsuka M.In vitro assessment of the allelic variants of cytochrome P450[J].Drug Metabolism and Pharmacokinetics，2011，11（10）：240.

[9] Yoshimoto K，Echizen H，Chiba K，et al.Identification of human CYP isoforms involved in the metabolism of propranolol enantiomers—N－desisopropylation is mediated mainly by CYP1A2[J].British Journal of Clinical Pharmacology，2012，39（4）：421－431.

[10] Bertilsson L，Carrillo J，Dahl M，et al.Clozapine disposition covaries with CYP1A2 activity determined by a caffeine test[J].British Journal of Clinical Pharmacology，2012，38（4）：471－473.

[11] Holstein A，Beil W，Kovacs P.CYP2C metabolism of oral antidiabetic drugs－impact on pharmacokinetics， drug interactions and pharmacogenetic aspects[J].Expert Opinion on Drug Metabolism ＆ Toxicology，2012，8（15）：1549－1563.

[12] Sconce EA，Khan TI，Wynne HA，et al.The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements：proposal for a new dosing regimen[J].Blood，2005，106（23）：2329－2333.

[13] Serrano D，Torrado S，Torrado－Santiago S，et al.The influence of CYP2C19 genetic polymorphism on the pharmacokinetics/pharmacodynamics of proton pump inhibitor－containing Helicobacter pylori treatments[J].Current Drug Metabolism，2012，10（1）：32.

[14] Paré G，Mehta SR，Yusuf S，et al.Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment[J].New England Journal of Medicine，2010，363（17）：1704－1714.

[15] Maréchal JD，Kemp C，Roberts G，et al.Insights into drug metabolism by cytochromes P450 from modelling studies of CYP2D6－drug interactions[J].British Journal of Pharmacology，2009，153（1）：S82－S89.

[16] Anglicheau D，Legendre C，Beaune P，et al.Cytochrome P450 3A polymorphisms and immunosuppressive drugs：an update[J].Pharmacogenomics，2007，8（8）：835－849.

[17] Ro H，Min SI，Yang J，et al.Impact of tacrolimus intraindividual variability and CYP3A5 genetic polymorphism on acute rejection in kidney transplantation[J].Therapeutic Drug Monitoring，2012，34（6）：680－685.

[18] Lukas JC，Calvo R，Zografidis A，et al.Simulation of sirolimus exposures and population variability immediately post renal transplantation： importance of the patient＇s CYP3A5 genotype in tailoring treatment[J].Biopharmaceutics ＆ Drug Disposition，2010，31（2）：129－137.

[19] Cai J，Zhao Y，Zhu CL，et al.The association of NAT1 polymorphisms and colorectal carcinoma risk：evidence from 20 000 subjects[J].Molecular Biology Reports，2012，10（1）：1－7.

[20] Kinzig－Schippers M，Tomalik－Scharte D，Jetter A，et al.Should we use N－acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses？ [J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2005，49（17）：1733－1738.

[21] Stocco G，Yang W，Crews KR，et al.PACSIN2 polymorphism influences TPMT activity and mercaptopurine related gastrointestinal toxicity[J].Human Molecular Genetics 2012，2（10）：1053.

[22] Coté JF，Kirzin S，Kramar A，et al.UGT1A1 polymorphism canpredict hematologic toxicity in patients treated with irinotecan[J].Clinical Cancer Research，2007，13（24）：3269－3275.

[23] Li QF，Yao RY，Liu K，et al.Genetic polymorphism of GSTP1：prediction of clinical outcome to oxaliplatin/5－FU－based chemotherapy in advanced gastric cancer[J].Journal of Korean Medical Science，2010，25（8）：846－852.

[24] Hurley TD，Edenberg HJ.Genes encoding enzymes involved