对1例弥漫性泛细支气管炎患者药学监护的思考

北京市肛肠医院（100120）李爱君

首都医科大学附属北京世纪坛医院（100038）顾红燕

弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病。受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道。由于炎症病变弥漫性地分布并累及呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促。严重者可导致呼吸功能障碍。临床上易与其他慢性气道疾病混淆。发病最初诊断常为慢性支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、肺气肿等其他呼吸道疾病。其发病因素至今不清，但相关因素有感染、与遗传因素有关的免疫异常、刺激性有害气体的吸入等[1][2]。

目前，对弥漫性泛细支气管炎，我国尚无自己的诊断标准，主要参考日本厚生省2000年修订的临床诊治标准。诊断项目包括必须项目和参考项目[3][4]。必须项目包括：①持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难；②合并有慢性副鼻窦炎或有既往史；③胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。参考项目包括：④胸部听诊断续性湿啰音；⑤一秒钟用力呼气容积占预计值百分比（FEV1占预计值%）低下（70%以下）以及低氧血症（PaO2＜80mmHg）；⑥血清冷凝集试验（CHA）效价增高（1∶64以上）。确诊病例要符合必须项目中的①、②、③，加上参考项目中的2项以上。一般诊断要符合必须项目中的①、②、③。疑似病例诊断要符合必须项目中的①、②。

弥漫性泛细支气管炎治疗方案有一线治疗方案和二线治疗方案。一线治疗方案如下：红霉素250mg，每日两次，疗效多在治疗用药的2个月或3个月出现，因此在治疗后2个月或3个月内，一定要检查患者的临床症状，肺功能及影像学等，确定治疗方案是否有效。如有效，可继续使用红霉素，用药至少需要6个月。服药6个月后若仍有临床症状应继续服用红霉素2年，如服用红霉素无效者，可选用二线治疗方案。如果3个月内仍旧无疗效者可考虑是否为DPB患者，应谨慎排除其他疾病的可能性，用药期间应该复查肝功能等。二线治疗方案如下：如果出现红霉素的副作用或药物相互拮抗作用则可选用同类十四元环大环内酯类药物的克拉霉素或罗红霉素。具体方法是克拉霉素250mg/d～500mg/d，每日分一次或两次口服；罗红霉素150mg/d～300mg/d，每日分一次或两次口服；用药期间需复查肝功能等。目前，红霉素、克拉霉素或罗红霉素等十四元环内酯类已成为DPB基本疗法。如能早期应用效果更佳。十五元环大环内酯对DPB的治疗作用首先在中国发现，其后也得到了日本学者的证实[5]。十六元环大环内酯类无抗炎作用。

1 病例资料

患者女性，42岁，入院前1年无明显诱因出现咳嗽咳痰，清晨症状明显，痰液多为白色粘痰，偶有黄色粘痰，间断口服中药（不详），病初未予系统诊治。上述症状于入院前5个月无明显诱因加重，并伴有胸闷憋气，活动后加重，坐位或休息后可好转，夜间无憋醒，咳大量白色泡沫状痰，易咳出，偶咳黄色粘痰，伴有乏力，无呼吸困难，无发热大汗，自行口服氨溴索、茶碱缓释片，效果不佳。遂就诊于当地卫生院，给予左氧氟沙星、克林霉素、地塞米松治疗3天，上述症状稍有所改善。在当地医院行肺功能检查，示重症限制性通气障碍，心脏超声示左室舒张功能降低、二尖瓣轻病损。遂收住当地医院治疗，诊断为支气管哮喘，给予解痉平喘、化痰吸氧等对症治疗后好转出院。但患者仍有临床症状，仍咳嗽咳痰，多为白色泡沫状痰，伴胸闷憋气，尤以夜间入睡前及晨起后咳嗽明显。为明确诊断，来我院进一步诊治，门诊以“支气管哮喘”入院。

患者既往风湿性心脏病史10年，鼻息肉病史5年，对庆大霉素及头孢类过敏。患者入院时体温36.4℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压120/75mmHg，咽部无充血，双肺呼吸音粗，可闻及大量广泛性哮鸣音，未闻及明显干湿性啰音，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

2 诊治经过

入院后完善呼吸科相关检验检查。治疗组讨论患者病情：患者女性，42岁，不符合哮喘发病的高危人群；患者既往诊断为哮喘，住院治疗后症状只是稍缓解。既往服用过茶碱，但效果不佳；且患者既往检查气道可逆反应是阴性；考虑“哮喘”诊断有疑问，患者可能是一种不常见的肺部疾病，暂给予孟鲁司特钠片10mg口服，1次/晚，沙美特罗替卡松粉吸入剂50μg，2次/日吸入，缓解喘憋症状。另需根据检验检查进一步做出明确诊断。

入院第2天，检查结果回报抗结核抗体阳性，胸部CT示两肺弥漫分布细小结节影及小片影，沿支气管分布居多，局部小支气管扩张，印象：两侧细支气管肺炎。肺功能检查示重度以阻塞性为主的混合性通气功能障碍，结合患者有鼻窦炎史，主管医生认为“弥漫性泛细支气管炎”的可能性大，需行副鼻窦CT。

入院第3天，副鼻窦CT示双侧上颌窦、筛窦、右侧蝶窦内见局部黏膜增厚，印象：双侧上颌窦、筛窦、右侧蝶窦炎症。治疗组讨论患者目前检查及病情符合“弥漫性泛细支气管炎”的诊断要素，但因患者抗结核抗体阳性，需行电子支气管镜排除结核，并经验给予治疗弥漫性泛细支气管炎药物克拉霉素片0.5g，口服，2次/日。

入院第7天行电子支气管镜检查，气道未见明显异常，排除结核，综合各项检查及临床症状，患者为弥漫性泛细支气管炎的诊断明确，且经过上述治疗措施后，患者咳嗽咳痰症状明显好转，遂出院。出院带药：克拉霉素片，250mg（1片），口服2次/日；乙酰半胱氨酸胶囊（2粒），口服，3次/日。

临床药师监护：临床药师检索相关大环内酯类不良反应文献，克拉霉素、罗红霉素是红霉素的衍生物，是第二代大环内酯类抗生素，在酸性环境中较红霉素稳定，胃肠道不良反应比红霉素轻，严重的不良反应相对较少。阿奇霉素长期服用费用相比克拉霉素高，因患者为自费患者，故建议选用克拉霉素片。克拉霉素经肝、肾代谢，肝功能障碍、严重肾功能障碍患者和大于65岁的老年患者使用时应特别注意，动物试验表明高浓度克拉霉素对胚胎发育有影响，孕妇应禁用。

出院用药教育：定期检查肝功能，坚持长期服药，服药后有不适，及时与医生及临床药师联系。

3 讨论

3.1 大环内酯类抗生素作用机制[6][7][8]综合文献归纳大环内酯类抗生素的非抗菌机制主要表现为以下几方面：减少炎症因子的释放；加速中性粒细胞的凋亡；诱导与炎症有关的细胞凋亡；升高细胞内己环腺苷水平，缩短中性粒细胞的存活时间，减少中性粒细胞在气道黏膜的聚集；抑制诱导性一氧化氮合酶，减少炎症反应造成的上皮细胞损伤；降低环氧化酶MA-2（COX-2）活性，减少炎症介质的合成，减轻炎症反应等机制。DPB早期多合并流感嗜血杆菌感染，晚期多为绿脓杆菌感染。红霉素可抑制绿脓杆菌生物被膜的产生，减少细菌毒性代谢产物（弹性硬蛋白酶和蛋白酶）的产生，并抑制菌毛的形成，这也是治疗DPB的有效原因之一[9]。

大环内酯类药物由于具有抗炎及抗菌双重功效，目前在抗菌药物研究领域红霉素备受关注，其在呼吸系统疾病治疗中的药理作用在逐渐得到确定和认同，给许多疾病的治疗提供了新的治疗思路。长期小剂量大环内酯（MA）类对少见疾病的疗效已受到广泛关注。近几年，MA对常见病的作用也成为研究的热点，已经从治疗DPB扩张到COPD、支气管哮喘、慢性副鼻窦炎、渗出性中耳炎等，药物从起初的红霉素扩大到克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素。MA治疗慢性炎症性疾病的临床应用已经逐渐被欧美国家接受[9][10]。大环内酯类的非抗菌作用应用于呼吸系统其他疾病中，诸如肺间质纤维化、支气管哮喘、支气管扩张、胸膜疾病等。

3.2 大环内酯类药物抗炎作用临床使用剂量 我国《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》中抗炎推荐大环内酯类（十四元环）药物小剂量（常规抗菌剂量的二分之一）长期口服，疗程不少于12周。日本DPB指南中红霉素250mg、每日两次；克拉霉素250mg/d～500mg/d，每日分1次或2次口服；罗红霉素150mg/d～300mg/d，每日分一次或两次口服。

3.3 临床药师在临床实践中需了解所在科室疾病的诊断知识和相关诊治指南 对于疾病的诊断，临床医生非常专业，临床药师作为医疗团队中的一员，应该掌握所在团队对常见疾病的治疗原则。本例患者虽然用药不多，但临床药师在工作中广泛查阅了弥漫性泛细支气管炎的相关文献，熟悉了其治疗用药原则。查阅相关资料中关于大环内酯类药物药理作用的研究进展，全面熟悉了解大环内酯类药物抗炎作用的药理机制，可以给医生提供详尽的药学信息服务，为临床用药提供参考，便于临床药师针对具体病例选择适宜的用药方案和药物种类。

4 小结

临床药师在工作中需紧密联系临床，熟悉医生的诊疗思路，熟悉相关疾病的发生发展机制，治疗进展，诊治指南，为临床提供更为可靠的药学知识及用药思路。