子宫腺肌病治疗的研究进展

柴素梅 孟莉莉

·综述与讲座·

子宫腺肌病治疗的研究进展

柴素梅 孟莉莉

子宫腺肌病；治疗；手术；药物

子宫腺肌病(腺肌病)是[1]指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中，并伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生；临床主要表现是月经量增多和经期延长(40%～50%)，以及逐渐加剧的进行性痛经(25%)和不孕不育[2]，严重影响女性的身心健康。子宫腺肌病好发于30～50岁的女性，发病率从8.8%～31%不等，而且有年轻化趋势[3]。由于缺乏非创伤性诊断手段和特效治疗方法，一直是临床常见的难治病之一，受到人们的广泛关注。除根治性手术外，多种保守性手术以及药物治疗近年来不取得了新的进展。尤其是左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)对年轻、希望保留子宫者的治疗，已经得到国内许多妇科医师的认可。此外，中医、中药治疗腺肌病也有一定的临床意义。本文就近年来对于子宫腺肌症的治疗方法作一综述。

1 疾病介绍

子宫腺肌病与内异症均为子宫内膜异位引起的疾病，常合并存在并且治疗用药也相似，因此，不少医师仍坚持认为该病和内异症有密不可分的内在关系；但是两者的病理生理基础可能有所不同[4]。子宫内膜和内膜下肌层属于“古子宫、古肌层”范畴，外肌层属于“新子宫、新肌层”；而子宫腺肌病的主要病理生理在古肌层，因此其可以说是“古子宫”疾病[5]。

1.1 病因 子宫腺肌病的具体病因目前尚不十分清楚。子宫没有黏膜下层，当内膜受到创伤，基底层内膜可直接侵入到肌层内生长，目前认为是子宫腺肌病发病的主要原因。另外，子宫腺肌病的发生可能与子宫内膜、肌层交界区内环境稳定性破坏，、基底层防御功能减退有关[6]。同时，子宫腺肌病是性激素依赖性疾病，其发生还可能与子宫内膜、肌层交界区的异常收缩有关；而雌激素在调控其收缩中发挥着重要作用[7]。而子宫内膜向肌层内侵袭和生长是子宫腺肌病发病的基础。国内有相关报道显示，bcl-2基因和生存素在子宫腺肌病异位内膜中过表达，其能促进细胞增殖，减少凋亡，使得子宫内膜活性增强[8]。研究表明，子宫腺肌病患者的免疫功能失调在子宫腺肌病的发病过程中也可能起到一定作用[8]。除此之外，遗传因素与外界因素的共同作用也可能参与了子宫腺肌病的发生，但直接导致子宫腺肌病发病的独立相关因素目前尚未发现[6]。

1.2 疼痛机制 与正常子宫内膜相比，腺肌病病灶中上皮细胞及周围的肌层细胞ER过表达，并伴有细胞形态学改变[9]。近期有研究发现，腺肌病病灶组织ER过表达与痛经的严重程度呈正相关，因此可以作为痛经严重程度的预测指标[9]。子宫腺肌病患者异位内膜会产生高水平的前列腺素[10]，引起子宫痉挛性收缩，血流减少、缺血和缺氧，神经末梢对刺激痛阈减低、酸性代谢产物堆积等，是引起患者痛经的主要原因。神经生长因子(NGF)作为致痛因子可以促进肥大细胞释放组胺，加速痛觉过敏的产生。研究发现，子宫腺肌病内膜NGF的表达与痛经程度呈正相关[11]。除此之外，子宫内膜的神经纤维增生可能也与患者痛经有关[12]。宫腺肌病导致不孕的原因可能与子宫腺肌病导致子宫异常收缩，从而影响着床，并因此容易导致流产和早产[13]。

2 诊断

子宫腺肌病根据症状和体征做出初步诊断后，依靠辅助检查可进一步明确诊断。Bazot等[14]报道，MRI诊断子宫腺肌病的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别是77.5%、92.5%、83.8%和89.2%。但因其价格昂贵，仅在依靠其他非创伤性诊断方法仍不能诊断，而影响治疗的决策时才使用。到目前为止，B超是诊断子宫腺肌病最常用的手段。Fedele等[15]发现，阴道超声更适用于弥漫型子宫腺肌病的检查，敏感度可达80%，特异度达74%。阴道超声检查已经成为协助诊断子宫腺肌病(无子宫肌瘤)最常用的方法，其准确性甚至可以和MRI媲美[14]。然而，超声检查虽然简便、无创，但不能确诊。子宫腺肌病诊断的“金标准”仍然是病理诊断，需要手术切除病灶或穿刺活检病理证实。超声引导下穿刺活检诊断子宫腺肌病特异性高，但敏感性还有待于提高。

除此影像学之外，血清CA125水平测定已成为子宫腺肌病的非创伤性诊断方法之一[16]。有研究表明，子宫腺肌病患者CA125水平和子宫体积呈正相关，子宫切除后CA125水平明显下降[16]，因此，CA125水平的测定，不仅对子宫肌腺病有明显的辅助诊断价值，而且有助于与子宫肌瘤相鉴别[17]。

3 手术治疗

3.1 子宫切除术 自20世纪以来，子宫切除术已成为子宫腺肌病最有效的治疗手段，而且仍然是目前主要的治疗方法，主要适用于年龄较大、无生育要求者。对痛经严重者切除子宫可明显提高生命质量[18]。手术方式包括经腹、阴式和腹腔镜下子宫切除术等[19]。

如果没有合并内异症及盆腔粘连时，可以选择阴式子宫切除术，有研究表明阴式子宫切除术比腹腔镜子宫切除术时间更短、费用更低，且这两种手术效果相当[19]。然而，阴式手术的最大缺陷是不能探查和有效处理盆腔同时存在的内异症及附件的病变，对大子宫的处理也有一定的困难。而腹腔镜子宫切除术不仅在能全面了解盆腔的情况，而且还能对盆腔的内异症及附件的病变同时给予处理[20]。随着腹腔镜腹腔镜器械的不断更新以及技术的不断进步，腹腔镜手术的适应证不断扩大，腹腔镜下子宫切除术治疗子宫腺肌病正不断取得显著疗效[21]。因此子宫腺肌病腹腔镜子宫切除有着不可替代的优点，但如果患者病变子宫体积大、粘连重，术者的腹腔镜或者阴道手术操作经验不足时，最好选择开腹子宫切除术，以保证手术的安全性。

3.2 保守性手术 对于年轻、要求保留生育功能的患者或不愿意接受切除子宫的患者来说，规范、确切的保守性治疗便显得尤为重要。其可以明显地改善症状、增加妊娠机会。随着相关研究的深入，对腺肌病的保守性治疗方法也取得了一定的进展。

3.2.1 子宫腺肌病病灶切除术：近年来，国内一些医院手术操作时从宫底正中纵行剖开子宫至宫颈上方，切除肌内病变组织，行子宫成形术，即所谓“U形子宫切除成形术”治疗子宫腺肌病[22]。此术式在不影响卵巢血供和功能的情况下可明显缓解患者的疼痛及月经过多等症状。然而，手术复杂程度高，成形后的宫腔狭小变形，子宫肌层薄弱，对生育的影响几乎等于子宫切除术。因此，该手术的优点主要是迎合了患者在心理层面“保留子宫”的愿望[6]。而在此之前，国外学者有类似的报道：Takeuchi等[23]在腹腔镜手术时，先在手术部位注射1∶40的垂体后叶素盐水，然后在病灶处行“横H形”切口，可剔除大部分病灶，且不容易穿透宫腔。

子宫腺肌病腹腔镜病灶切除术对年轻有生育要求者，应该特别注重少使用电凝剥离或止血，提高子宫缝合技术，以保证创面良好愈合，而对病灶较大者，仍建议行开腹手术。其中Osada等[24]报道的肌层折叠缝合对于加固子宫肌壁可能起到一定的作用。

有研究表明，局部病灶切除术微创、安全、有效，可有效减轻痛经，术后6个月时的随访发现，所有患者痛经评分均下降80%以上，患者术后再次手术间隔平均为34个月，并有患者成功自然受孕[25]。

3.2.2 子宫内膜去除术：对无生育要求的子宫腺肌病患者也可行宫内膜肌层切除术，其最适合子宫内膜、肌层交界处的病灶，或者浸润肌层较浅的病灶，术后月经量明显减少甚至闭经，有效改善痛经。子宫内膜切除术后痛经缓解的机制尚不完全明了，可能与切除子宫内膜，减少了月经期内膜来源的前列腺素的释放有关。夏恩兰等[26]用子宫内膜切除术治疗子宫腺肌病28例，术后随访3～34个月，患者月经量、贫血均治愈，大部分患者术后痛经症状消失。有学者报道，子宫内膜切除术的成败很可能与腺肌病病灶浸润的深度有关[27]。子宫内膜切除术对子宫内膜浸润深度≤2.5 mm的患者，疗效较好。对于子宫内膜浸润深度>2．5 mm的患者，往往在反复子宫内膜切除术后需行子宫切除术。

3.2.3 介入治疗：介入治疗包括精细子宫动脉栓塞术、子宫动脉栓塞术和髂内动脉栓塞术[28]。子宫动脉上行支栓塞术为首选术式。当子宫动脉上行支插管困难时，可选择子宫动脉栓塞术，此为目前使用较多的术式。子宫动脉栓塞术通过栓塞子宫动脉，使异位于宫体的内膜病灶因缺血、缺氧而坏死，子宫体积出现明显的缩小致肌壁间血管微小通道关闭[29]。近年来，不少学者报道，用子宫动脉栓塞术治疗腺肌病，近、中、远期效果均明显，具有一定的治疗价值[30]。但国内有报道称，子宫动脉栓塞术(UAE)用于治疗子宫腺肌病近期疗效明显，但随着时间延长，痛经复发率逐渐升高，至术后4年达到36.6%[31]。此外，UAE治疗还有一些并发症尚未解决，远期疗效及对日后生育功能的影响，尚待观察。

3.2.4 消融治疗 近年来，国内外有关消融治疗报道增多，如腹腔镜下高强度聚焦超声对腺肌病进行定向热消融术，促使病灶凝固性坏死[32]。此手术副作用轻微，几乎达到“无创”。对子宫腺肌病患者痛经的近期疗效明显[33]，而远期疗效尚待观察。

4 药物治疗

4.1 促性腺激素释放激素激动剂 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)主要是对垂体、卵巢的抑制作用，减少垂体促性腺激素的释放，进而抑制卵巢雌二醇和孕酮的释，放从而使腺肌病病灶缩小、萎缩甚至消失[34]。对年轻、有生育要求，近绝经期者或不愿意手术者可试用GnRHa。但临床症状在用药期间得到控制，然而患者在停药6个月内绝大部分易复发，期间若不能自然受孕，则建议采取其他治疗措施[35]。

4.2 缓释型宫内节育器 左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)放入官腔后，可缓慢而稳定地释放左炔诺孕酮，抑制ER的合成；子宫内膜失去对雌二醇的敏感性，进而发挥较强的拮抗内膜增生作用[36]LNG-IUS可以显著改善子宫腺肌病相关症状，以及内异症疼痛及病灶大小；可长期应用，总体使用满意度高，而且不良反应多可耐受，是无生育要求的子宫腺肌病患者可以接受的长效保守性治疗方案[37]。但不规则和(或)点滴阴道出血是其最显著的副反应，其发生率可达46.7%[38]。有报道称，GnRH-α联合LNG-IUS可显著改善大子宫腺肌病导致的痛经与月经过多，并可使子宫体积显著缩小；两者联合治疗可以弥补长期用GnRH-α导致低雌激素带来的副作用，同时也降低患者的经济费用[39]。

4.3 口服避孕药 许多研究表明，口服避孕药，尤其是长期服用，可以有效地控制腺肌病的相关症状，延缓疾病的进展[40，41]。除此之外，近年来米非司酮、地诺孕素[42]、来曲唑[43]、丙戊酸[44]等也有报道用于治疗子宫腺肌病。

4.4 中医中药 中医、中药综合治疗子宫腺肌病的最大优势是对卵巢功能无抑制作用[45]，其在子宫腺肌病的治疗中显现有一定的疗效。郭英等[46]采用桂枝茯苓丸方辨证加减等取得了较好疗效。中成药散结镇痛胶囊[47]在腺肌病治疗中也有广泛应用。因此中医、中药治疗腺肌病具有一定的临床推广意义。

综上所述，子宫腺肌病的治疗应根据患者有无生育要求、病情严重程度及患者的年龄来综合考虑。除根治性手术外，多种用于子宫腺肌病的保守性手术近年来不断取得新的进展，报道逐渐增多。在治疗方式上子宫腺肌病病灶切除术与及子宫动脉栓塞术在手术疗效及安全性等方面未见有明显差异[48]。然而许多保守性治疗的方法，治疗功效仍不尽人意。因此，保守性手术治疗的各种新方法尚有待于进一步的临床评价与改善。而且子宫腺肌病合并重度内异症时子宫切除术的难度明显增加，易损伤输尿管，在手术中应引起注意。药物治疗腺肌病近期疗效明显，但停药后易复发，且有一定的副作用。对年轻、希望保留子宫者使用LNG-IUS治疗已经得到许多妇科医师的认可。除此之外，中医、中药治疗腺肌病也有一定的临床推广意义。虽然治疗子宫腺肌症的方式多样，在临床应用中取得了一些可喜的效果，但这些治疗的确切疗效还有待于循证医学进一步证实。而且任何一种单纯的治疗方法的临床疗效往往均有限，因此应尝试联合多种治疗方法治疗以增加疗效、减少并发症。

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