有机磷杀虫剂中毒的诊治现状

高慧，胡晓峰

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院急危重症科，上海202150)

有机磷杀虫剂中毒的诊治现状

高慧，胡晓峰

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院急危重症科，上海202150)

有机磷农药中毒在急诊科较常见，其中毒机制是抑制胆碱酯酶活性后表现为毒蕈碱样、烟碱样及中枢神经系统症状，部分患者可出现迟发型神经病、中间综合征。通过清除毒物、特殊解毒剂的使用及对症支持治疗可提高抢救成功率，降低病死率。本文就有机磷农药中毒的诊治现状进行综述。

有机磷中毒；诊断；治疗

有机磷农药中毒(Organophsphorus insecticides poisoning)在我国农村地区较常见，严重威胁着人们的身体健康与生活质量。从事急危重症医学专业人员只有对疾病充分的认识，及时有效的诊断及治疗，才能提高抢救成功率。

1 概述

目前有机磷杀虫剂在全世界是生产和使用最多的杀虫剂，中毒事件较多见，尤其在自杀事件中，导致每年全世界大约有20万人死亡[1]。在我国的农村地区，由于其杀虫谱广、毒性强、用量少、用途广，且大多为剧毒或高度类，故易因作业或误服、自服或污染食物的摄入而引起急性中毒。因此，急性有机磷中毒(Actue organophsphorus poisoning，AOPP)是我国急诊内科常见的危重病，占急诊中毒的49.1%，中毒死亡的83.6%[2]。有机磷杀虫剂最重要的中毒机制是有机磷与胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸羟基结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶分解乙酰胆碱功能丧失[3-6]，大量乙酰胆碱蓄积，引起胆碱能神经传导功能障碍，出现一系列中毒症状。体内胆碱酯酶主要存在于中枢神经系统灰质、红细胞、交感神经节和运动终板中，对乙酰胆碱特异性高，水解作用强。胆碱能神经包括全部副交感神经的节后纤维、自主神经的节前纤维、小部分交感神经节后纤维和运动神经节后纤维[7]。有机磷对中枢神经系统的作用除了通过抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)外，尚有直接作用[8]。因此，有机磷杀虫剂中毒主要表现为毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经症状，严重者可出现昏迷与呼吸抑制，导致死亡。对于有机磷杀虫剂中毒这样一种常见病及危重病，及时诊断，成功抢救，降低病死率，是从事急危重症医学工作人员的重要任务。

我国的有机磷杀虫剂毒性按大鼠急性经口LD50分为以下4类：①剧毒类：甲拌磷、内吸磷、对硫磷；②高毒类：甲基对硫磷、甲胺磷、氧化乐果、敌敌畏；③中毒类：乐果、乙硫磷、敌百虫等；④低毒类：马拉硫磷等。有机磷农药中毒途径主要有三种，经皮肤、胃肠道和呼吸道黏膜吸收。有机磷农药主要在肝脏经肝细胞微粒体氧化系统进行氧化和水解，尚可经脱氨、脱烷基、还原和侧链变化等转化。有的氧化后的产物可使毒性增强(敌百虫)；而分解(水解、脱氨、脱烷基等)的结果，毒性减弱[7]。

2 诊断

有机磷农药中毒的诊断主要依赖于有机磷杀虫剂的接触史、呼出气大蒜味、典型症状与体征及相关的辅助检查。

2.1 接触史是诊断有机磷农药中毒的重要依据，对于接触方式，接触农药的名称、量、性状、接触时间需详细询问，对于不明确接触史的可前往作现场调查。由于接触方式多样，对于作业性的或自服者，能详细问清。而因误服至中毒则易被遗漏，应加倍注意。

2.2 临床症状及体征

2.2.1 急性中毒轻者表现为毒蕈碱样症状，中度中毒可表现为毒蕈碱样和烟碱样症状，重度中毒者可同出现毒蕈碱样、烟碱样及中枢神经系统样症状。

2.2.2 迟发性神经病主要累及运动神经纤维，引起下肢瘫痪及四肢肌肉萎缩，见于急性重度和中度中毒症状消失后2～3周。

2.2.3 中间综合征常发生于急性有机磷中毒症状恢复后1～4 d。表现为颈屈肌、脑神经支配的肌肉、肢体近侧肌和呼吸机瘫痪，通常在4～8 d缓解，严重者可发生呼吸衰竭死亡。

2.3 辅助检查

2.3.1 院外急救有机磷中毒时可以可靠快速测量红细胞胆碱酯酶，并做出快速的诊断。文献报道乙酰胆碱酯酶的水平除了可以用来确认中毒的诊断和严重程度的分级，可能也有一定肟治疗的指导和促进轻度中毒患者早日出院的作用[9]。

2.3.2 院内(1)全血胆碱酯酶活力测定及红细胞CHE活力测定，如果小于正常值的70%，则有诊断意义；(2)血清中有机磷化合物的测定；(3)尿中有机磷分解产物的测定[10]。

2.4 急性中毒程度分级诊断及分级标准按急性有机磷中毒诊断国家标注分级[11]：(1)急性轻度中毒，患者临床表现为轻微的中枢不良症状和毒蕈碱(M)样症状，包括头痛、头晕、恶心、呕吐、倒汗、流涎、腹痛等，查全血胆碱酯酶(ChE)活性在50%～70%；(2)急性中度中毒，患者中枢不良症状和毒蕈碱样症状加重，且出现明显的烟碱(N)样症状，临床表现为缩瞳、乏力、胸闷、气短、肌颤、视物模糊、步态蹒跚等，全血ChE活性30%～50%；(3)急性重度中毒，患者在以上症状加重的同时，有明显的中枢性异常症状，患者出现意识不清、昏迷、抽搐、全身性肌颤、瞳孔极度缩小、呼吸困难、血压明显下降、两肺满布湿啰音、大小便失禁等，全血ChE活性降低至不足30%。

3 治疗

3.1 急性有机磷中毒的院前急救

3.1.1 院前急救的快速反应及合理处置重视发病后“黄金1 h”和“白金10 min”内的抢救，因其直接决定患者的救治结果[12]。也有学者提出院前急救时间最好控制在30 min以内[13]。在“黄金时间”内对通过皮肤吸收中毒者应脱去污染的衣物和鞋袜，用清水或肥皂水(敌百虫中毒时禁用)清洗污染的皮肤、毛发，必要时手部应先剪去指甲，剔去头发，再洗头皮，水温30℃～35℃为宜。对吸入中毒者应立即将中毒者移至空气新鲜处，救援者须注意自身的防护如戴防毒面具等。

3.1.2 医院内的一般处理

3.1.2.1 催吐或洗胃(1)轻症或神志清醒且配合者立即催吐。(2)中、重症者一般在毒物摄入4～6 h内洗胃效果最好，应注意彻底洗胃，反复进行，直至排出的洗胃液无农药味为止；洗胃是救治成功的关键。凡口服有机磷农药者，不论时间长短、病情轻重、有无并发症，均应洗胃，并且越早越好。洗胃液常用的包括：2%碳酸氢钠溶液、1:5 000高锰酸钾溶液、0.9%氯化钠溶液或清水。一般均用碳酸氢钠溶液；敌百虫中毒者禁用碳酸氢钠溶液，用高锰酸钾溶液；对硫磷(1605)、乐果等中毒者忌用高锰酸钾溶液，眼部污染可用2%碳酸氢钠溶液或生理盐水冲洗[14]；中毒的农药不明者一般都可以用0.9%氯化钠溶液或清水反复彻底洗胃。洗胃前应先抽去胃内容物，每次注入洗胃液300～500 ml，注入的洗胃液以微温为宜[15]。一般总量为10 000～20 000 ml，视中毒程度而定。目前采取改良洗胃的方法[16]在临床上取得较好疗效。昏迷或重度肺水肿者，可经鼻插胃管至胃，抽吸胃内容物。活性炭不仅能吸收胃肠道中未被吸收的毒物，也能因为其与消化道的充分接触及吸附作用使血液与胃肠道间形成毒物浓度梯度，从而达到吸附血液中的毒物作用[17]。活性炭为多孔物质，表面积大，吸附能力强，临床上可用于防止毒物吸收。有研究发现口服毒物分别在1 h和2 h后服用活性炭，在4 h时分别测定血药浓度，两组有显著差异[18]。因此，口服活性炭治疗时间越早疗效越好[19]，同时验证了黄金1 h的急救理念。尽早洗胃，清除毒物，防止毒物进一步吸收。留置胃管反复洗胃，能有效地清除胃肠道内分泌的毒物；阻断了肝肠循环，避免由血液经过胆道和胃肠黏膜反弥散重新分泌入肠道毒物重新吸收入血[20]。(3)重度中毒且食管痉挛以及某种原因插管失败者，亦可剖腹洗胃[21]。

3.1.2.2 导泻目前并不主张以泻剂来大量地进行导泻，代之可以考虑使用非胀气的活性碳、蒙脱石制剂等吸附剂来进行吸附处理，或结合清洁灌肠，加强效果。因临床实践中由于阿托品等抗胆碱药物的使用、肠蠕动明显减弱而作用甚微，有影响肠功能、导致肠胀气和细菌移位的可能[22]。国内也有研究人员主张联合用药来促进有机磷中毒后肠功能抑制的恢复，减少残留[23-24]。

3.2 特效解毒剂的使用

3.2.1 抗胆碱能药

3.2.1.1 阿托品阿托品作用于M受体，是外周作用较强的抗胆碱药。传统给药方法：(1)首次用量：轻度中毒2～4 mg，中度中毒4～10 mg，重度中毒10～20 mg，同时伍用胆碱酯酶复能剂。(2)以后根据病情分别重复多次给予：轻度中毒0.5～1.0 mg，中度中毒1.0～2.0 mg，重度中毒2.0～3.0 mg，直至毒蕈碱样症状消失，出现阿托品化，以口干、皮肤干燥、心率约100次/min、体温略高(37.3℃～37.5℃)或有轻度躁动、瞳孔扩大、颜面潮红、肺部啰音消失等为参考指征，剂量有个体化差异。经口中毒者需重复多次用药，维持阿托品化1～3 d。有作者报道[25]，早期、迅速阿托品化是保持呼吸道通畅，维护有效换气的前提，是成功抢救重度有机磷中毒患者的必要前提。有关重症有机磷中毒患者的阿托品用法，国外学者的研究报道指出[26]继阿托品化后，阿托品的维持剂量通常可以保持在0.005 mg/h·kg的较低水平，而红细胞乙酰胆碱酯酶完全抑制时只需要剂量超过0.06 mg/h·kg，有效复能(胆碱能复能剂)大大降低阿托品需求。如果出现心律紊乱和S-莨菪碱的血药浓度低(＜2.5 nmol/L)，患者可能受益于进一步的阿托品治疗。

3.2.1.2 盐酸戊乙奎醚(长托宁)自2003年卫生部将“盐酸戊乙奎醚取代阿托品治疗有机磷农药中毒”列为面向基层推广的项目后，翻阅国内有关长托宁与阿托品的临床疗效比较，在用药量、治愈率、住院时间及中间综合征发生率长托宁均有明显优势。长托宁为新型选择性抗胆碱药，可以通过血脑屏障进入脑内[27-28]。它可选择性阻断中枢及外周乙酰胆碱对毒蕈碱受体(M1和M3受体)和烟碱受体(N受体)的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷农药中毒引起的中枢神经系统症状和外周的毒蕈碱样和烟碱样中毒症状，如昏迷患者的迅速清醒，出汗、流延、缩瞳和支气管平滑肌痉挛、呼吸道分泌物增多、腹痛、肌束震颤等，能提高抢救成功率。因无M2受体作用，故对心率无明显影响。因其半衰期为10.34 h，作用时间长，故用药量及次数小于阿托品，也无M受体上调作用。肌肉注射，根据中毒程度选用首次用量：(1)首次用量，轻度中毒1～2 mg，中度中毒2～4 mg，重度中毒4～6 mg，同时伍用胆碱酯酶复能剂。(2)首次用药45 min后，仅有恶心、呕吐、出汗、流涎等毒蕈碱样症状时只用长托宁1～2 mg；仅有肌颤、肌无力等烟碱样症状或ChE活力低于50%时只应用氯解磷定1 000 mg，无氯磷定时可用解磷定代替。如上述症状均有时重复应用长托宁和氯解磷定的首次半量1～2次。中毒后期或ChE老化后可用长托宁1～2 mg维持阿托品化，每次间隔8～12 h。需注意，在观察患者是否“长托宁化”时应以口干和出汗消失或皮肤干燥等症状判断，而不是通过心跳加快来判断。临床应用中由于中毒程度和个体差异，长托宁用量应以临床表现为依据，来决定维持剂量和用药时间间隔[29]。

3.2.2 胆碱能复能剂958年肟类复能剂：解磷定在农药和神经毒剂中毒的临床治疗第一次使用以来，没有经历过根本性的变化。在过去的50年内，除了解磷定只有少数肟已用于人类OP中毒[30]。我国临床上常用的，且疗效肯定的主要是氯磷定。有报道指出[29]复能剂使用原则是“早期、足量、重复”使用，与阿托品同时使用，由于胆碱酯酶的活性恢复为14 d左右，主张持续使用。用法及用量肌注：(1)首次用量：轻度中毒0.5～0.75 g，中度中毒0.75～1.5 g，重度中毒1.5～2.5 g；(2)重复用药一般以初始剂量的一半，每4～8 h重复使用，当血AchE活力恢复至正常的70%以上，且维持24 h，临床症状消失，可考虑减量至停用，期间需定期复查AchE。复能剂有效剂量并不一定意味着这样的肟在体内是有效的解毒剂。高浓度的OP存在时，例如在自杀倾向的农药中毒时，可能会导致激活的乙酰胆碱酯酶重新抑制，从而削弱净激活[30]。国外针对有机磷及神经毒剂中毒使用的复能剂有双复磷、解磷定、HI-6和HLÖ7。最近复习的国外文献表明[31]，以小鼠膈神经-膈肌标本被用来作为一个功能模型来检测临床上使用的肟：双复磷、解磷定、HI-6和HLÖ7在对氧磷存在下对肌力恢复的实验比较，得出双复磷在对氧磷中毒的小鼠能恢复受对氧磷影响的肌肉功能，在治疗上甚至在1M对氧磷存在时使用10～20 μM浓度时能使肌肉功能恢复，通常，复活的AchE达正常的30%～40%时足以恢复肌肉功能。然而，国外就人类的AOPP使用肟类治疗的一些临床研究分析未能显示出任何有益效果[32-34]。OP的动物研究中，通过使用肟类(解磷定、双复磷)能使死亡率减少，但是尽管在使用肟类复能剂，仍有30%～90%的动物死亡，这取决于OP的给药浓度[35-40]。

3.3 血液净化治疗目前疗效尚存在争议，有待进一步探讨[41]，但是HP联合CRRT治疗对于重度中毒患者清除毒物及炎症介质，维持内环境稳定，为后续治疗创造有利条件，为临床综合救治急性有机磷中毒提供了新的方法[42]。

3.4 对症支持治疗维持水、电解质、酸碱平衡，控制感染，保护肝、心、肾等重要脏器功能。

3.5 并发症的治疗

3.5.1 呼吸衰竭早期开放气道，气管插管，呼吸机辅助呼吸治疗，是治疗任何原因所致呼吸衰竭的关键[43]。急性有机磷农药中毒有周围性及中枢性两种原因，故一旦出现相关症状，因及时行呼吸机辅助治疗。呼吸衰竭亦是中间综合征危重现象之一。对于轻、中度中毒的患者，NIPPV疗效肯定[44]，重度中毒患者，特别是需心肺复苏的患者，气管插管，有创呼吸机辅助通气治疗，能为患者赢得生的希望。

3.5.2 迟发性神经-精神症主要是对症治疗，早期治疗，恢复较好，如出现运动失调和麻痹，恢复较慢，一般需要6个月至2年可痊愈，如累及脊髓及大脑，可出现痉挛症状，遗留有永久性后遗症，但很少。治疗可采用以下措施：(1)早期可使用糖皮质激素；(2)其他药物：大剂量维生素B族、神经节苷脂、生长因子、胞二磷胆碱等；(3)配合理疗、针灸和按摩治疗，加强功能锻炼。

3.5.3 中间综合征可能的机理[45]：乙酰胆碱酯酶活性抑制学说，神经肌肉接头传递障碍学说，氧化应激与肌损伤学说。应注意经常检查患者的肌力及腱反射，治疗上目前还是主张合理用药，用药程序与原则的把握。

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A

1003—6350（2014）20—3045—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1194

2014-02-13)

胡晓峰。E-mail：huxf670929@163.com