DC-CIK治疗肾癌研究进展

许振胜，彭大为，符芳姿，李建旺，张玮芳

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海南海口570208)

DC-CIK治疗肾癌研究进展

许振胜，彭大为，符芳姿，李建旺，张玮芳

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海南海口570208)

树突状细胞(DC)是目前已知体内功能最强的抗原递呈细胞。细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞是一种高效、广谱杀瘤活性的非主要组织相容性复合体限制性免疫效应细胞。DC细胞与CIK细胞的有机结合可产生特异性免疫和非特异性免疫的双重抗肿瘤作用。DC-CIK合理应用可有效提高机体抗肿瘤作用，能够杀伤清除不能用手术切除的极微小瘤灶或体内散存的肿瘤细胞，起到延缓或阻止肿瘤转移或复发的作用，为肾癌治疗开辟了一条新的治疗途径。现就DC-CIK治疗肾癌的研究进展予以综述。

肾癌；生物免疫疗法；树突状细胞；细胞因子诱导的杀伤细胞

肾癌占全身恶性肿瘤的3%，肾癌具有多重耐药基因，对放、化疗均不敏感。目前早期肾癌仍以手术治疗为主，经手术治疗后5年生存率可达95%，但近一半的肾癌患者首诊时已属晚期或有远处转移，约50%的患者术后复发或转移，故转移性肾癌预后较差，中位生存时间＜12个月，5年生存率＜10%[1]。长期以来对于手术无法切除的晚期肾癌治疗及如何预防根治性切除术后肿瘤的复发缺乏有效的方法。随着生物技术的发展，肾癌免疫治疗呈现出可喜的疗效，在肾癌的发病机制中生物免疫机制在其自然病程中起着重要作用。生物免疫治疗是肾癌术后重要治疗手段，其治疗肿瘤为通过激发和增强机体的免疫力，从而达到控制和消灭肿瘤。肾癌的生物免疫治疗除了以前的IL-2、IFN-α等为代表的细胞因子外，以树突状细胞(DC)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)为代表的过继细胞免疫治疗越来越受到关注[2-4]。DC是目前已知功能最强的专职抗原呈递细胞，而CIK细胞杀伤肿瘤活性具有非主要组织相容性复合体限制性。DC与CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分，前者识别病原，激活获得性免疫系统，后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞。本文将对DC+CIK治疗在肾癌方面的研究予以综述。

1 DC的生物学特性及抗瘤机制

DC由Steinman等[5]于1973年发现，因其成熟时细胞表面伸出膜状或刺状突起而得名。DC的前体细胞为或细胞，存在于人骨髓、脐血中的或细胞，体外添加GM-CSF和TNF-α的培养条件下可发育成DC，DC主要分为髓系DC和淋巴系DC，髓系DC包括干细胞来源的DC、单核细胞衍生的DC等。

人体内抗原递呈细胞中功能最强的细胞为树突状细胞，它能分泌如肿瘤坏死因子等多种细胞因子，诱导细胞毒性T细胞，B细胞活性受影响，体液免疫应答受活化，在机体抗肿瘤免疫(细胞+体液免疫)中起到很大作用。DC主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用：(1)诱导产生大量效应T细胞；(2)趋化效应T细胞迁移至肿瘤部位；(3)维持效应T细胞在肿瘤部位的长期存在；(4)分泌IL-12、GM-CSF、IL-1β、IFN-α等细胞因子；(5)抑制肿瘤血管生成[6]；与正常人相比，肾癌患者血液中DC和、、T细胞量较低，通过静脉滴注DC可有效缓解病情[7]。

2 CIK的生物学特性及抗瘤机制

在体外CIK细胞是由骨髓或血液的单个核细胞经与多种细胞因子共同培养获得。CIK细胞是细胞因子诱导的杀伤细胞，它是一类非T细胞受体限制性或非主要组织相容性复合物的免疫活性细胞，其主要效应细胞为、T淋巴细胞，因为细胞因子相互作用，杀伤细胞被激活后出现更好的增殖及杀伤活性[8-9]。目前研究显示CIK主要通过多种途径发挥抗肿瘤作用：(1)细胞因子活化杀伤细胞能直接杀伤肿瘤细胞：它通过释放穿孔素/颗粒酶等相关毒性颗粒，肿瘤细胞裂解；(2)CIK细胞释放的大量细胞因子：如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，它们直接对肾癌细胞抑制，间接调节机体免疫力杀伤肾癌细胞；(3)细胞因子活化杀伤细胞可诱导肾癌细胞的凋亡坏死：它通过表达Ⅱ型跨膜糖蛋白与肾癌细胞膜表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白结合，引起肾癌细胞凋亡；(4)CIK细胞回输后可以激活机体免疫系统，提高机体的免疫功能。CIK细胞具有以下优点：增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，能抵御肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡，对正常骨髓造血影响轻微[8，10]，因此，CIK细胞在肾癌的生物免疫治疗中具有广阔的应用前景。

3 DC-CIK的协同抗肿瘤作用

DC与CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分，前者识别病原，激活获得性免疫系统，后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞。CIK细胞是由多种细胞因子诱导的非特异性杀伤细胞，能分泌多种细胞因子(如IL-4、IFN等)，且具有部分比LAK、CD3AK细胞更强的杀伤活性。而临床研究中发现有些肾癌患者进行生物免疫细胞治疗时，效果欠佳，考虑免疫效应细胞对肾癌细胞产生相关抵抗，这与肾癌功能性的树突状细胞缺乏有关。树突状细胞活化细胞毒性T细胞的过程中起着非常重要的作用，因此，将DC-CIK联合治疗肾癌，将有助于解除肾癌患者T细胞的免疫无能，从而发挥协同抗肿瘤作用。有文献报道应用DC或CIK细胞治疗肾癌[8，11]，而DC-CIK联合治疗肾癌的报道则较少。目前有关DC增强CIK的杀瘤活性的机制还未完全清楚，可能有以下3点：(1)树突状细胞通过主要组织相容性复合体分子提呈肿瘤抗原供细胞因子活化杀伤细胞上的TCR特异性识别结合或Anti-CD3McAb可通过直接结合TCR-CD3复合物，以上两种方式均可提供CIK活化的第一信号，第一种为特异性信号，第二种是非特异性活化信号；(2)白介素-12由DC分泌而成，其活化CIK起作用，能诱导CIK Th1型细胞免疫。另一方面，在促进DC成熟过程中CIK起着非常重要的作用，它可通过其表面的CD40L与DC上的CD40互相作用而促进DC的特异性分子、共刺激分子的表达及白介素-12的分泌[12]，CIK的培养上清液对DC生长成熟也有促进作用[13]；(3)DC-CIK细胞共同培养可降低CIK细胞群中免疫抑制T细胞的数量及其分泌的白介素-10，削弱Treg对抗肿瘤免疫细胞的抑制作用。有基础研究[14-16]显示，在肿瘤动物模型中及肿瘤患者Treg细胞比例的升高与肿瘤的生长有密切关系，Treg通过负性调节抗肿瘤免疫反应诱发TLB功能障碍，Treg可负性调节机体抗肿瘤免疫反应，从而引起机体T淋巴细胞功能障碍，抗肿瘤杀伤作用得到有效抑制，对肿瘤的生长和转移起着促进作用。有学者[17-18]认为，DC-CIK可抑制Treg细胞，增强杀伤肿瘤细胞作用。

4 DC-CIK细胞治疗肾癌的基础和临床研究

免疫功能缺陷在肾癌患者不同程度的存在，肾癌主要的辅助治疗手段是免疫治疗，DC注射机体内后，T与DC细胞结合，分泌白介素-12，诱导Thl型免疫应答，肿瘤细胞得到有效清除。细胞增殖活性在DC-CIK共培养后的细胞群体中更强，不仅显著提高了DC的功能，而且提高了CIK的细胞毒作用，DC-CIK互相作用，显著提高CIK的杀伤活性和增殖能力。有学者动态监测肾癌患者接受1～3个疗程DC-CIK细胞免疫治疗前后淋巴细胞亚群的变化，与治疗前比较，1～3个疗程治疗后T细胞计数有明显下降趋势(P＜0.05)；等治疗后无明显变化(P＞0.05)T细胞(Treg细胞)治疗后有降低趋势(P＜0.05)。6例晚期肾癌患者中完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)3例，疾病稳定(SD)1例，疾病进展(PD)1例；计算客观反应率(ORR)=CR+PR=60%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+ SD=90%，除1例患者出现一过性发热外，余患者无不良反应。有研究报道33例恶性肿瘤患者给予DC-CIK治疗后CR 3例，PR 17例，SD 9例，PD 4例，计算客观反应率(ORR)=CR+PR=60.6%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD=87.8%。治疗后患者外周血T细胞较治疗前均明显增高(P均＜0.05)。生活质量KPS评分较治疗前明显上升(P＜0.01)。无严重不良反应和化验指标异常。湛海伦等[19]的实验采用Anti-CD3McAb及RhIL-2联合扩增CIK，培养前后约扩增了6 017倍，其免疫表型也发生变化，培养前主要以细胞群为主，培养后CIK为异质性T淋巴细胞群，其中以细胞群为主，同时细胞数目培养前后增殖倍数最大。研究者采取人肾癌细胞系(ACHN)作为相关靶细胞，效应细胞为负载肾癌特异性抗原G250的DC-CIK共培养细胞，探讨肾癌的免疫杀瘤作用，实验显示负载G250肾癌细胞抗原的DC-CIK细胞对肾癌的杀伤作用明显强于单纯CIK组和DC-CIK组(P＜0.01)，表明识别多克隆抗原的CIK细胞对ACHN肾癌细胞的杀伤效果较好。综上所述，DC-CIK免疫治疗能改善肾癌患者免疫抑制情况，提高机体的抗肿瘤免疫效应。

5 DC-CIK细胞与肾癌常规治疗方法的联合应用

DC-CIK作为一种新型的过继免疫治疗方法，与肾癌的常规治疗方法手术、化疗、放疗、免疫治疗及分子靶向药物等联合应用可实现肿瘤的多学科综合治疗，取得较好的疗效，为临床治疗肾癌提供多种选择。

5.1 DC-CIK与手术的联合应用早期肾细胞癌经手术治疗后5年生存率可达95%，近一半的肾癌患者在确诊时己发生远处转移而无法接受手术治疗，约50%的患者术后复发或转移，mRCC中位生存时间＜12个月，5年生存率低于10%。目前，肿瘤的生物治疗已被列为继外科、化疗、放疗之后的第四种抗肿瘤治疗模式。生物治疗的应用为转移性肾癌患者开辟了一条新的治疗途径。湛海伦等[20]研究1999年1月至2007年1月收治45例早期肾癌患者，临床分期Tl～3N0～1M0，均行腹腔镜肾癌根治术，术后随机分为三组：DC-CIK实验组(n=20)、IFN-α治疗组(n=13)、对照组(n=12)。测验各组术前及免疫治疗后外周血T淋巴细胞亚群及调节性T细胞，比较各组疗效及其并发症。结果显示：实验组及治疗组免疫治疗后比值较术前显著增加(P＜较免疫治疗前降低(P＜0.05)，而实验组的毒副反应比治疗组明显减轻(P＜0.05)。长期随访表明实验组及治疗组患者均存活，其中实验组无一例复发转移，治疗组1例复发转移，对照组4例复发转移并致其中3例死亡。实验组、治疗组与对照组1年生存率差异无统计学意义(P＞0.05)，但3、5年生存率差异有统计学意义(P＜0.05)。Zhan等[21]研究认为局限性晚期和晚期肾癌患者术后给予DC-CIK细胞治疗可能预防肾癌术后复发转移与提高总生存率。因此手术是早期肾癌的主要治疗手段，术后给予DC-CIK治疗对肾癌患者免疫状态有所改善，可能预防肾癌术后复发转移与提高总生存率，且副作用小。

5.2 DC-CIK与化疗的联合应用肾癌细胞具有多药耐药基因(MDR-1)，细胞内的p170蛋白能将进入癌细胞内的化疗物质泵出细胞外，故化疗效果不佳。肾癌对化疗药物普遍耐药，化疗没有理想的突破，以吉西他滨、5-Fu类药物为基础的化疗在某种程度上提高了疗效，但无进展生存期、总生存期仍不理想[22]。化疗对肿瘤细胞的杀伤呈一级杀伤，但不能有效杀伤休眠期的肿瘤细胞，而免疫细胞对肿瘤细胞呈0级杀伤，可清除化疗后微小残余病灶及的休眠期肿瘤细胞。故有学者提出应用DC-CIK联合化疗治疗肾癌。韩正祥等[23]研究31例mRCC患者首先经实时定量逆转录-聚合酶链反应检测外周血G250 mRNA为阳性表达，予两个周期的DC-CIK联合化疗(吉西他滨+替加氟)后，再次检测外周血中G250 mRNA阳性表达情况，并评价DC-CIK联合化疗对肿瘤的疗效。结果显示：DC-CIK联合化疗后31例G250 mRNA阳性的肾癌患者外周血中18例(58.1%)表达下降，5例(16.1%)无明显变化，8例(25.8%)表达水平呈上升，与化疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)；治疗后11例PR(35.5%)，9例SD(29.0%)，11例PD(35.5%)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD=64.5%；转移性肾癌患者外周血中G250 mRNA表达变化与生物化疗疗效显著相关(r=0.498)。因此得出结论：检测转移性肾癌患者外周血中G250 mRNA变化可用于评价生物化疗的疗效。因此DC-CIK联合化疗可提高MDR肿瘤细胞对化疗药物敏感性，化疗可通过对免疫机体的调整和对肿瘤抗原调变的双重作用，增强机体抗肿瘤免疫功能。

5.3 DC-CIK与放疗的联合应用放疗治疗肿瘤的原理在于它能引起细胞DNA变化，对细胞的杀伤作用超过了细胞本身的修复能力，但肾癌对放疗不敏感。黄建华等[24]研究BALB/a小鼠右腋下皮下注射2.5×106Renca肾癌细胞制作移植瘤模型，分为无治疗对照组、放疗组、DC组和DC联合放疗组四组进行治疗。BALB/c小鼠模型为皮下荷瘤，连续5 d(d12～16)对肿瘤局部进行放射治疗，剂量6 mv电子线，每次给予7 Gy，第11、15、19和22天分别4次在肿瘤部位直接注射未负载肿瘤抗原的DC细胞，每次1×106个细胞，小鼠第28天处死。通过检测各组小鼠肿瘤生长速度和瘤体重量，并检测小鼠脾细胞IL-10、IL-4、IL-2和IFN-γ分泌水平。检测结果显示：与单纯治疗组比较，DC联合放疗组肿瘤体积明显减小，生长明显缓慢，IL-2、IFN-γ和IL-4在脾细胞中分泌力较前明显上升，与其他各组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。由此可见，放疗联合DC免疫治疗注射肿瘤内能较好地抑制BALB/c小鼠肾癌移植瘤生长，疗效比单一方法治疗效果好。放疗+DC的方案是一种以原位肿瘤抗原为模板激活DC扩增成熟的新技术，新技术创立有可能为已丧失手术的肿瘤患者提供获取自身肿瘤相关抗原进行主动性免疫治疗的新途径。但目前未有DC-CIK与放疗的联合应用治疗肾癌的相关报道。

5.4 DC-CIK与免疫治疗的联合应用近30年来，大量的实验证实IL-2等治疗对于预防根治性切除术后肾癌的复发及治疗转移性肾癌的治疗显现了一定的疗效。回顾性分析2005年7月至2011年6月60例肾癌术后患者，在切除原发病灶后接受DC+CIK免疫治疗，同时予IL-2静滴21 d。免疫学反应和临床疗效通过T淋巴细胞亚群分析、CT检查进行评估。结果治疗后患者外周血自然杀伤细胞、细胞毒T细胞、NKT细胞百分比较治疗前增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。Ⅰ～Ⅲ期42例患者行肾癌根治性切除术，2例失访，1例复发，其他未见复发、转移，随访时间7～67个月，中位随访时间16个月；Ⅳ期18例肾癌患者中行姑息性肾切除，1例失访，随访17例中1例CR，3例PR，8例SD，5例PD，随访时间6～66个月，中位随访时间15个月，不良反应可耐受。由此可见，DC联合CIK+IL-2治疗对肾癌术后患者的免疫功能有增强作用，降低复发率，并且对于mRCC的治疗也显现一定的疗效。低剂量IL-2治疗mRCC的有效率约为10%，CR率低，但大剂量应用IL-2虽可提高有效率，但副作用明显增加，可出现骨髓抑制诱发感染出血、畏寒、高热等风险，大部分患者不能耐受。

5.5 DC-CIK与分子靶向药物的联合应用索拉非尼(Sorafenib)是多靶点生物靶向药物，作用机理为阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路从而抑制肿瘤增殖，又作用于VEGFR抑制新生血管生成和切断肿瘤细胞的营养供应，达到抑制肿瘤生长。索拉非尼本身对肿瘤细胞的毒性作用外，还作为“刺激诱导”源，诱导肿瘤细胞表达免疫激活物NKG2D(NKG2D定义：即CD314，为MIC-A受体，是固有免疫系统中一个重要的激活性受体，它通过识别靶细胞表面诱导产生的配体来传递活化信号并激活免疫系统，从而对靶细胞发挥杀伤作用，靶细胞的NKG2D配体表达水平直接关系到免疫效应细胞DC、CIK细胞等对其的杀伤活性)配体与CIK细胞表面NKG2D受体结合，实现DC、CIK细胞对肿瘤细胞的杀伤。索拉非尼可以诱导肿瘤细胞高表达NKG2D配体，DC、CIK细胞对高表达NKG2D配体的肿瘤细胞有较高杀伤活性，而对正常组织无杀伤作用，具有杀伤靶向性。Romero等[25]研究发现提示索拉非尼也许可以用作辅助分子，因为它可以诱导或者重置MIC-A/B阳性肿瘤的IL-15Rα/IL-15，以及敏感患者的循环中的单核细胞，因此有助于提高NKG2D(+) Th1的生物学活性。李建旺等[26]的研究用26例mRCC患者外周血进行DC-CIK扩增，检测其CIK、DC-CIK表型，用静脉回输方法，对mRCC患者进行自体DC-CIK联合索拉非尼治疗。结果显示26例中CR 1例，PR 4例，SD 17例，PD 4例，客观反应率(ORR)=CR+PR=19.2%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+ SD=72.7%；中位总体生存期(OS)为25个月，中位无进展生存期(PFS)14个月。主要不良反应为皮疹、腹泻、高血压、脱发、发热、乏力、流感样症状、厌食、中性粒细胞减少等。按预后分层模型MSKCC危险因素评分，低危组的RR高于高危组(P＜0.05)，低、中、高危组的PFS差异有统计学意义(P=0.000)。可见，自体DC-CIK联合索拉非尼治疗转移性肾癌患者疗效尚可，毒副反应可耐受。DC+CIK联合索拉非尼治疗mRCC能够有效改善患者生活质量，预期延长患者的生存期，不良反应多数可耐受，具有明显临床使用价值。

6 结语

肾癌具有MDR-1，对放化疗均不敏感，早期肾癌目前仍以手术治疗为主，近一半的肾癌患者在确诊时己发生转移而无法手术，约一半的患者术后复发或转移，mRCC的中位OS＜12个月，5年生存率低于10%。生物治疗为mRCC患者开辟了新的治疗途径。DC是机体内功能最强的抗原递呈细胞，CIK细胞是一种高效、广谱杀瘤活性的非MHC限制性免疫效应细胞，DC-CIK结合可产生特异性和非特异性免疫的双重抗肿瘤作用，与手术、放化疗、索拉非尼联合应用，对人体抗肿瘤作用会有所提高，杀伤清除不能用手术切除的极微小瘤灶或体内散存的肿瘤细胞，起到延缓或阻止肿瘤转移或复发的作用，具有很好的临床应用前景。但目前DC-CIK联合治疗肾癌的报道则较少，需进一步研究确定疗效，今后研究方向是肾癌患者个体化治疗，尤其是DC-CIK联合索拉非尼治疗肾癌，索拉非尼可以诱导肿瘤细胞高表达NKG2D配体，DC、CIK细胞对高表达NKG2D配体的肿瘤细胞有较高杀伤活性，而对正常组织无杀伤作用，具有杀伤靶向性，故具有低毒和高效的特点，且口服用药方便，不需要长期住院，大大节省了医疗费用。DC-CIK与索拉非尼如何合理应用、回输生物细胞剂量及回输途径是今后研究的方向，目的为进一步提高肾癌治疗有效率。

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Research advances in DC-CIK in the treatment of renal carcinoma.

X U Zhen-sheng,PENG Da-wei,FU Fang-zi, LI Jian-wang,ZHANG Wei-fang.Department of Oncology,Haikou People's Hospital,Haikou 570208,Hainan,CHINA

Dendritic cells(DC)are known as the most potent antigen-presenting cells(APC).Cytokine induced killer(CIK)cells have highly anti-tumor activity and are a kind of highly efficient,broad-spectrum killing tumor cells with non-MHC-restriction.The combination of DC and CIK can provide both specific-immune and nonspecific-immune anti-tumor functions.The reasonable application of DC-CIK can effectively improve the anti-tumor effect of human body.It can kill tiny tumor cells which spread in the body and cannot be removed by surgery.It decreased and prevented tumor metastasis and recurrence,which provides a new strategy for renal carcinoma treatment.

Renal carcinoma;Biological immune therapy;Dendritic cells;Cytokine induced killer cells

R737.11

A

1003—6350（2014）20—3031—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1190

2014-02-23)

海南省卫生厅医学科研立项课题（编号：2010-SWY-11-056）

许振胜。E-mail：22247316@qq.com