血清胆碱酯酶在危重病中作用的研究进展

王晓博，白郑海，裴红红

西安交通大学第二附属医院急诊科，陕西西安 710004

血清胆碱酯酶最初应用于有机磷中毒的救治。近年来，许多学者关注血清胆碱酯酶在危重症患者中的临床价值，发现血清胆碱酯酶水平与危重患者的病情危重程度有一定的相关性，认为血清胆碱酯酶水平对判断危重症患者病情严重程度及预后有一定的意义［1-2］。本文对目前血清胆碱酯酶在危重病中作用的研究进展作一综述。

1 胆碱酯酶的分类及分布

胆碱酯酶是一类催化酰基胆碱水解的酶类，故又称酰基胆碱水解酶。人体内胆碱酯酶分为两类:一类是乙酰胆碱酯酶(acetylcholin esterase，AChE)，又称真性胆碱酯酶，来源于神经细胞和新生红细胞，主要分布于红细胞、肺、脾、神经末梢及脑灰质，多作用于乙酰胆碱(acetylcholine，ACh);另一类称为假性(拟)胆碱酯酶(pseudo acetylcholine，PChE)或丁酰胆碱酯酶(bytyrylchdine esterase，BChE)，主要分布于肝、胰、心、肠黏膜及血浆中，神经组织(如脑白质和神经细胞髓鞘)中也有分布，对ACh特异性较低，可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱［3］。当AChE缺乏或被抑制时，BChE可以替代AChE，清除 ACh［4］。

2 血清胆碱酯酶与危重症的关系

血清胆碱酯酶最初应用于有机磷中毒的抢救中，后来有一些临床研究将其应用于协助阿兹海默氏症的诊断、鉴别诊断和一些治疗［5］。血清胆碱酯酶还对重症病毒性肝炎患者病情诊断及预后有指导意义［6］。许多研究提示，血清胆碱酯酶对感染严重程度的判断有一定的意义，特别是在全身炎症反应综合征(SIRS)、多脏器功能障碍综合征(MODS)以及感染性休克时，血清胆碱酯酶是一个非常敏感的指标［7］。同时研究发现，血清胆碱酯酶对多发性创伤的严重程度及预后的判断有指导意义［8］。近年来，许多学者开始加大对血清胆碱酯酶的研究，发现许多疾病中血清胆碱酯酶均有不同程度的下降［9］。在危重症患者中，血清胆碱酯酶水平对判断危重症患者病情严重程度及预后有一定的意义，死亡患者中血清胆碱酯酶水平明显下降［1-2］。

相比于目前研究较多的急性生理与慢性健康(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE)Ⅱ评分、血清白蛋白水平、C反应蛋白(creoctive protein，CRP)、D-二聚体等危重症病情评估指标，血清胆碱酯酶有以下优势及不足。APACHEⅡ评分是目前世界上较为通用的评价危重症患者病情严重程度及预后的评分系统［10］，作为危重症患者病情的评估已广泛应用于临床，但参数较多，收集不易。相关研究提示，APACHEⅡ评分与血清胆碱酯酶水平均能不同程度地反映危重患者的病情及预后，两者同步测定有助于判断患者病情的危重程度及预后［11］。研究发现，APACHEⅡ评分与血清胆碱酯酶水平有较明显的相关性，随着血清胆碱酯酶水平的下降，APACHEⅡ评分呈增高趋势［12］，提示血清胆碱酯酶与APACHEⅡ评分呈负相关［13］。有研究人员收集ICU内的高龄SIRS患者，将D-二聚体、血清白蛋白及血清胆碱酯酶进行比较，发现只有血清胆碱酯酶是评估该类患者预后的独立危险因素。相比于既往发现的与SIRS相关的CRP及血清白蛋白水平［14］，血清胆碱酯酶对病情严重程度及预后判断上可能更加敏感［15］。

近年来研究发现，胆碱酯酶可参与到炎症反应中，在脓毒症、内毒素血症、多发性创伤、失血性休克等动物模型上证实“胆碱能炎性通路(cholinergic antiinflammation pathway，CAP)”的存在，通过传出迷走神经刺激而释放ACh，特异地结合于组织巨噬细胞表面的A7亚型烟碱受体，抑制炎性细胞因子的合成和释放，从而调整炎症反应的强度［16-17］。对脓毒血症的小白鼠模型注射胆碱酯酶抑制剂发现，后者可改善小白鼠的预后，可能与胆碱酯酶抑制剂能增加胆碱能活性、调节细胞因子产生、增加细胞外ACh数量、增加ACh与A7亚型烟碱受体结合、减少THF-α和IL-β等细胞因子有关［18］。随着对CAP更加深入的研究，胆碱酯酶抑制剂可能成为严重感染患者新的辅助治疗手段。

3 重症患者中血清胆碱酯酶水平下降的机制

3.1 血清胆碱酯酶的半衰期缩短 在危重症患者中，血清胆碱酯酶的半衰期明显缩短。Gamsjäger等［19］通过对多中心3 591例ICU患者白蛋白及血清胆碱酯酶半衰期的分析，发现血清胆碱酯酶在危重症患者中半衰期明显缩短，随着APACHEⅡ评分的增加，其半衰期有缩短的趋势，并且与APACHEⅡ评分中白蛋白的指标相比较，血清胆碱酯酶检测在疾病严重程度及预后的分析上可能优于白蛋白。考虑其机制为危重症患者常合并休克，液体复苏治疗后的稀释可能加快了血清胆碱酯酶分解退化［20］，同时由于严重创伤、严重感染等急危重症，患者分解代谢增加，血清胆碱酯酶分解明显增多［21］，导致血清胆碱酯酶含量下降。

3.2 血清胆碱酯酶的合成减少 重症患者中，血清胆碱酯酶的合成受到影响。重症患者生命体征不稳定，缺血、缺氧等严重影响肝脏的血液供应和营养物质的运输，而肝脏作为血清胆碱酯酶的主要合成场所，影响血清胆碱酯酶的合成［6］。同时，在危重症患者中，心功能不全以及胃肠道淤血、水肿等，使得胃肠道吸收功能减弱，营养物质的消化吸收不足，导致血清胆碱酯酶合成原料减少，影响血清胆碱酯酶水平［22-23］。危重症患者几乎全部存在严重的感染情况，感染细菌及内毒素激活中性粒细胞释放细胞因子、蛋白酶、脂类代谢产物和蛋白类物质，对肝脏合成血清胆碱酯酶产生特异性抑制，影响血清胆碱酯酶的合成［24-25］。综上所述，随着危重症患者病情的加重，特别是出现MODS的患者，对血清胆碱酯酶合成的负面影响程度加深，造成危重症患者血清胆碱酯酶水平的下降。

3.3 血清胆碱酯酶的负反馈调节 危重症患者几乎全部存在严重感染情况。为激活CAP，减少炎性因子的产生，有效地清除细菌感染，需要大量ACh，此过程可能伴随有机体对胆碱酯酶的负反馈调节，引起血清胆碱酯酶合成减少、消化分解增多、活性抑制。

3.4 血清胆碱酯酶的再分布 危重症患者受多种细胞因子的影响，合并有突发的、可逆性毛细血管高通透性，血浆迅速从毛细血管渗透到组织间隙，使得血浆内的多种活性物质转运至组织间隙［26-28］。血清胆碱酯酶也存在血管内外的再分配，血清胆碱酯酶渗出到血管外，导致血管内血清胆碱酯酶的减少［29］。这种血清胆碱酯酶的再分布可能是危重症患者早期胆碱酯酶迅速下降的主要原因，后期则主要是分解增加及合成减少所致。

4 结语

近年来，随着技术水平的不断提高，对血清胆碱酯酶的研究也越来越深入，血清胆碱酯酶的临床应用越来越广泛。在危重症患者中，血清胆碱脂酶水平随着病情变化而变化，有利于临床医师对危重症患者特别是感染性休克的患者作预后的判断。对CAP的研究可能为炎症感染患者提供新的辅助治疗手段。但同时也要认识到，对胆碱酯酶的研究目前仍处于起步阶段，其作用机制尚需进一步研究。

［1］田惠玉，齐会卿.重症脓毒症患者血清胆碱酯酶水平与病情严重程度及预后的联系［J］.临床荟萃，2009，24(6):526-527.

［2］Knaurs WA，Wagner DP，Draper EA，et al.The APACHE Ⅲprognostic system.Risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults［J］.Chest，1991，100(6):1619-1636.

［3］Massoulie J，Perrier N，Noureddine H，et al.Old and new question about cholinesterases［J］.Chem Biol Interact，2008，175(1-3):30-44.

［4］Li B，Stribley JA，Ticu A，et al.Abundant tissue about cholinesterase and its possible function in the acetylchilinesterase knockout mouse［J］.J Neurochem，2000，75(3):1320-1331.

［5］Sáez-Valero J，Tomel PL，Mu~noz-Delgade E，et al.Amphi-philic and hydrophilic forms of acetyl-and butyrylcholimesterase in human brain［J］.J NeurosciRes，1993，35(6):678-689.

［6］Kamal MA，al-Jafari AA.The preparation and kinetic analysis of multiple forms of human erythrocyte acetylcholimesterase［J］.Prep Biochem Biotechnol，1996，26(2):105-119.

［7］Kanai S，Honda T，Uehara T，et al.Liver function tests in patients with bacteremia［J］.J Clin Lab Anal，2008，22(1):66-69.

［8］Ba L，Zhang M，Gan JX，et al.Correlation of cholinesterase and severity of illness，and prognosis of patients with severe multiple injury［J］.Chin J Surg，2007，45(13):921-922.

［9］陈丽峰，吴琴.胆碱酯酶在不同系统疾病中活性变化的观察［J］.时珍国医国药，2005，6(10):555-556.

［10］邹易非，徐菊玲，黄三雄，等.血清胆碱酯酶浓度联合APACHEⅡ评分对脓毒血症病人预后的评估价值［J］.浙江创伤外科，2013，18(4):457-459.

［11］卢国浩，卢一郡，党超.ICU患者血乳酸/血清胆碱酯酶的比值与APACHE II评分的相关性研究［J］.湖南中医药大学学报，2009，29(10):22-24.

［12］Marti L，Cervera C，Filella X，et al.Inflammatory response in elderly patients with bacteremia［J］.Enferm Infecc Microbiol Clin，2008，26:146-149.

［13］Al-Kassab AS，Vijayakumar E.Profile of serum choline-sterase in systemic sepsis syndrome in intensive care unit patients［J］.Eur J Clin Chem Clin Biochem，1995，33(1):11-14.

［14］Jin QH，He XJ，Li TL，et al.Predictive value of serum cholinesterase for the prognosis of aged patients with systemic inflammatory response syndrome［J］.Chin Med J，2011，124(17):2692-2695.

［15］熊军，薛富善，廖旭，等.血清胆碱酯酶水平对危重症病情判断的意义［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2009(8):585-587.

［16］Borovikova LV，Ivanova S，Zhang M，et al.Vagus nerve stimulation attenuate the system inflammatory response to end otoxin［J］.Nature，2000，405(6785):458-462.

［17］Tracey KJ.Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway［J］.J Clin Invest，2007，117(2):289-296.

［18］Reale M，Iarbri C，Gambi F，et al.The acetylcholinest erase inhibitor，Donepezil tegulates a Th2 bias in Alzheimer＇s disease patients［J］.Neuropham Acology，2006，50:606-613.

［19］Gamsjäger T，Brenner L，Sitzwohl C，et al.Half-lives of albumin and cholinesterase in critically ill patients［J］.Clin Chem Lab Med，2008，46(8):1140-1142.

［20］钱安瑜，张茂，巴立，等.血清胆碱酯酶在全身炎症性反应综合症患者中变化的研究进展［J］.医学综述，2010，16(11):1699-1701.

［21］Holland PC，Hancock SW，Hodge D，et al.Degradation of albumin in meningococcal sepsis［J］.Lancet，2001，357:2102-2104.

［22］许泽峰，乔玉梅.危重病症患者血清胆碱酯酶活力对预后的评价［J］.全国全科医学，2011，14(2):205-207.

［23］樊省廉，何勤，王鹰.危重儿血清胆碱酯酶与病危程度及预后的相关性分析［J］.中国医学创新，2014，12:44-46.

［24］吴钦柏.慢性肺心病患者血清胆碱酯酶测定及临床意义［J］.贵阳医学院学报，2002，12(6):504.

［25］刘静，李倩.胆碱酯酶与临床相关疾病的研究进展［J］.中国实用医药，2014，5:258-260.

［26］Fleck A，Raines G，Hawker F，et al.Increased vascular perme ability:a major cause of hypoalbuminaemia in disease and injury［J］.Lancet，1985，6(1):781-784.

［27］Chaou CH，Lin CC，Chen HY，et al.Chlorpyrifos is associated with slower serum cholinesterase recovery in acute organophosphate-poisoned patients［J］.Clin Toxicol(Phila)，2013，51(5):402-408.

［28］Roderburg C，Koch A，Tacke F，et al.Serum concentrations of A Proliferation-Inducing Ligand(APRIL)are elevated in sepsis and predict mortality in critically ill patients［J］.J Crit Care，2013，28(5):882.e1-e11.

［29］Kamolz LP，Andel H，Greher M，et al.Serum cholinestetase activity reflects morbidity in burned patients［J］.Burns，2002，28(2):147-150.