相关激素与脊髓损伤的相互影响

1 类固醇类激素

1.1 肾上腺皮质激素通常情况下，下丘脑-垂体-肾上腺轴能协调适当的免疫功能。然而在脊髓损伤后患者极易受到感染，呈现免疫抑制。这是由于脊髓损伤后下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，引起皮质酮持续升高，诱导脾细胞、淋巴细胞的凋亡所致。Lucin等[1-2]应用高位脊髓(胸节段T3)损伤模型发现，脊髓损伤后呈现的免疫抑制反应是由β肾上腺素能受体介导，可应用β受体阻滞剂翻转。同时，在脊髓损伤后交感神经系统受到抑制，儿茶酚胺分泌减少，肾交感神经兴奋性下降，醛固酮合成分泌也随之减少，导致患者肾排钠增多，出现低钠血症。皮质醇治疗后可预防低钠血症，减轻脊髓水肿，防止脊髓的继发性损伤。

1.2 睾酮脑源性神经生长因子(BDNF)与睾酮相互作用可维持脊髓运动神经元树突的形态结构。此外，睾酮调节支配股四头肌的运动神经元上的BDNF受体(trkB)，以及雄激素高敏感的球海绵体肌脊核的运动神经元上的BDNF受体。Verhovshek等[3]将雄性大鼠去势后发现股四头肌BDNF浓度显著降低，而球海绵体肌BDNF浓度却明显增加。应用睾酮治疗后可恢复这两组肌肉的BDNF水平。同时对去势的雄性大鼠进行BDNF受体阻滞，可防止球海绵体肌运动神经元退化，减少靶肌肉的丧失，甚至阻断BDNF受体可对骨骼肌产生营养作用[4]。Gray等[5]对下肢瘫痪的患者进行睾酮治疗半年后，患者肌肉功能出现实质性的改善，可借助拐杖进行短暂步行。Byers等[6]研究也证实，脊髓损伤后进行睾酮治疗可防止运动神经元的退化和肌肉形态的改变。该研究通过对脊髓T9段损伤的雄性大鼠模型进行睾酮治疗后发现，睾酮治疗可防止大鼠股四头肌运动神经元树突长度变短以及股外侧肌重量和肌纤维降低，治疗后对运动终板的区域和密度也不产生副作用。同时，睾酮还可部分防止肌肉组织基因表达的改变[7]，对腰段脊髓运动神经元具有明显的神经保护作用[8]。脊髓运动神经元树突受到许多因素的持续调控，已有证据表明其与靶肌肉相互作用有关。Huguenard等[9]通过实验证明，在很多雄激素敏感的运动神经元，雄激素通过作用于已富集于靶肌肉的受体间接改变运动神经元的树突形态，而且可通过靶组织的受体表达来表现出雄激素敏感性。这种雄激素敏感性甚至可以促进脊髓运动神经元病变的恢复，尤其可以再生树突[10]。Wu等[11]将雄性大鼠脊髓横断后应用生理剂量的雄激素，或是雄激素与一种合成的类固醇诺龙联合治疗8周后发现，不是单独使用雄激素而是雄激素与诺龙联合治疗后大鼠腓肠肌群明显增加，雄激素单独或与诺龙联合给药翻转了由脊髓损伤引起的PGC-1α(过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α)蛋白及其mRNA水平下降。在急性脊髓损伤过程中睾丸支持细胞的功能受到破坏，不利于精子的形成，患者出现严重的性生活障碍，但可被睾酮部分反转。Kyono等[12]收集患有细精管发育不全综合征及脊髓损伤并发症患者有活动能力的精子进行卵母细胞胞浆内单精子注射，最终成功受孕。

1.3 雌二醇脊髓损伤后少突胶质细胞的凋亡可加快轴突的慢性脱髓鞘作用。Lee等[13]在脊髓损伤后采用17β-雌二醇治疗，发现17β-雌二醇通过抑制RhoA和C-Jun氨基端激酶的活化，减少少突胶质细胞的凋亡。还可能通过下调磷酸酶与张力蛋白同源物基因(PTEN)蛋白，促进磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)蛋白的表达，抑制过氧化氢诱导的星形胶质细胞凋亡。17β-雌二醇治疗还可减少神经元的丧失，减轻免疫反应，通过调控内源性巯醇抗氧化物(酶)[包括还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)]，改善肢体运动功能[14]，降低脊髓损伤后发生继发性损伤的风险[15]。Mosquera等[16]研究发现，脊髓损伤后雌激素改善机体的运动功能是通过雌激素受体α调节的。

1.4 孕酮在神经系统中孕酮的神经保护作用是很有前景的[17]，可治疗损伤，降低患退行性神经系统疾病的风险[18]。在脊髓损伤后孕酮能抑制细胞凋亡，增强运动神经元活性，保护神经元免受谷氨酸的毒性，恢复受损神经元的功能，并可强烈影响外周和中枢神经系统中髓鞘的合成，调节脊髓痛觉神经回路[19]。同时，能维持神经元超微结构，防止MAP2 (微管相关蛋白2)丢失，在脊髓损伤早期起到保护作用[20]。新近研究[21]还发现，孕酮不仅在皮质的星形胶质细胞能激活自噬功能而产生有效的神经保护作用，还可能通过激活脊髓细胞的自噬功能在G93A-SOD1转基因小鼠(肌萎缩性脊髓侧索硬化症动物模型)延缓运动神经元的变性。

2 肽与蛋白质类激素

2.1 甲状旁腺激素Oleson等[22]研究发现，甲状旁腺激素水平的增高会增加脊髓损伤患者患异位骨化症的风险。口服维生素D，可降低患者甲状旁腺激素水平[23]。

2.2 降钙素急性脊髓损伤的患者骨密度迅速降低，并有可能诱发高钙血症、高钙尿，骨折风险高。急性脊髓损伤后立即给予阿仑膦酸钠类降钙素治疗能防止骨密度的降低，且无副作用[24]。临床应用的鲑鱼降钙素还可抑制脊髓损伤引起的神经疼痛[25]。从草本植物藏红花提炼出来的藏红花素对治疗脊髓损伤引起的慢性疼痛也有一定作用，其作用机理在于藏红花素可减轻脊髓中降钙素基因相关肽(CGRP)的含量[26]。

2.3 瘦素瘦素在脊髓损伤后能起到明显的神经保护和抗炎作用，急性期瘦素治疗可改善患者感觉和运动功能的恢复[27]。Bigford等[28]研究发现，慢性脊髓损伤的患者瘦素受体迅速减少，瘦素抵抗有加大神经内分泌功能失调及心血管疾病的风险。脊髓损伤程度越高，血浆瘦素水平越高[29]，患者可通过进行手臂摇动训练，降低血浆瘦素水平[30]。

2.4 生长激素萎缩性脊髓侧索硬化症的患者生长激素缺乏，生长激素可影响突触可塑性的兴奋性环路，改变认知能力，并有动物模型数据显示生长激素可能刺激神经形成[31]。

2.5 胰岛素在外周神经系统发育中胰岛素样生长因子Ⅰ、Ⅱ通过Ⅰ型胰岛素样生长因子受体影响神经元的生长和再生。胰岛素样生长因子Ⅰ参与胚胎时期神经胶质细胞的分化，在神经组织损伤后能够促进胶质细胞的迁移和增生。Steyn等[32]研究发现在肌萎缩性脊髓侧索硬化症转基因小鼠模型中胰岛素样生长因子Ⅰ的循环血液水平降低。众所周知，脊髓损伤的患者患有2型糖尿病的风险比健康人高。因此可考虑胰岛素样生长因子在外周神经损伤、糖尿病性感觉神经病变、运动神经元疾病时潜在的调节作用。

早期脊髓损伤时进行肌肉电刺激可显著提高抗氧化酶的活性，降低发生继发性脊髓损伤的风险，并能增加神经生长因子和脑源性神经生长因子，促进脊髓背根运动、感觉轴突的再生，对神经元起到一定的保护作用，在脊髓损伤的修复中具有重要意义。Arija-Blázquez等[33]对早期患脊髓损伤的患者股四头肌进行为期14周的肌肉电刺激，并在电刺激前后进行标准的口服葡萄糖耐量实验。结果发现，患者股四头肌群明显增加，骨质流失减少，胰岛素释放峰值提前。这可能是肌群的增加改善了胰岛素诱导全身组织摄取葡萄糖的过程。

急性脊髓损伤后胰岛素与软骨素酶ABC (ChABC)联合治疗能阻止神经元细胞的凋亡，增加细胞生长，改善运动功能，轴突生长标记物神经生长相关蛋白(Growth-associated protein 43，GAP-43)也随之增加[34]。

3 展望

脊髓损伤是一种严重的神经系统创伤，可导致患者终身瘫痪。近年来有关脊髓损伤的临床治疗取得了一定进展，但就目前的医疗水平而言脊髓损伤仍难以完全治疗康复，正确而及时地治疗脊髓损伤具有重要意义。有关类固醇类激素、肽与蛋白质类激素两方面综述若干激素与脊髓损伤的相互影响研究，强烈提示脊髓损伤及其康复中可能涉及多种内分泌激素机制的参与，这不仅值得进一步研究，同时可能将某些激素应用于脊髓损伤的治疗中，也有望成为一种新的有效策略。

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R744

1003—6350（2014）22—3349—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1310

2014-05-13)

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