辣椒素与疼痛关系的研究进展

胡秀敏综述，江远仕审校

(广东医学院附属深圳市福田区人民医院耳鼻喉头颈外科，广东深圳 518033)

·综述·

辣椒素与疼痛关系的研究进展

胡秀敏综述，江远仕审校

(广东医学院附属深圳市福田区人民医院耳鼻喉头颈外科，广东深圳 518033)

辣椒素(Capsaicin)目前广泛应用于临床药理等一系列研究，随着人们对辣椒素的不断深入了解，发现辣椒素能通过辣椒素受体(TRPV1)影响疼痛。本文就辣椒素、辣椒素受体的分布、特征与疼痛之间的关系及近年来在动物实验和临床研究的进展作一综述。

辣椒素；辣椒素受体；疼痛

辣椒素(Capsaicin，Cap)是从辣椒中提取的呈辣物质，辣椒素受体(TRPV1)是20世纪80年代发现的一种能与辣椒特异性结合配体。它不但生物学作用多，而且其在体内分布广泛。随着人们对辣椒素与辣椒素受体的不断研究，发现辣椒素与疼痛具有一定联系。

1 辣椒素与辣椒素受体

辣椒(Capsicum frutscans)属茄科草本植物，最早种植于美洲，明朝时期传人我国。其主要成分是辣椒素类物质，其中辣椒素约占辣椒素类物质的90%，辣椒素由一系列的香草酞胺类化合物所构成，其化学式为：8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒中的主要活性成分。辣椒素易溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等有机溶剂，很难溶于水。

在18世纪初人们就开始用辣椒涂抹疼痛部位而达到止痛的效果。而到19世纪初期科学家Thresh首次将辣椒素从辣椒中分离出来并将其命名为辣椒素。1919年，Nelson描绘了辣椒素的结构，1930年用化学合成方法首次将辣椒素合成成功。但从人们发现辣椒素能止痛以来的一段很长时间里，辣椒素与疼痛方面的相关性的应用和研究都没有得到人们的足够重视。直到20世纪50年代，Jancso提出辣椒素可能参与了C类痛觉神经元的电生理活动后，其机制是辣椒素与感觉神经纤维上的TRPV1特异性结合后通道持续开放导致各种炎症如钙基因相关肽(CGRP)、P物质(SP)、谷氨酸等因子失衡而止痛，从此Cap在疼痛方面的研究才慢慢开始引起人们的足够重视。

TRPV1由838个氨基酸组成，是一个四亚基组成的非选择性配体门控阳离子通道，分子量为95 kDa，大鼠的辣椒素受体和其他非选择性配体门控阳离子通道一样，也由6个跨膜蛋白(S1～S6)组成，当其与辣椒素配体结合后，通道打开，阳离子[主要是钠离子和钙离子(Ca2+)]从胞外流入胞内，引起细胞内外电荷失衡，从而产生一系列生物学效应[1]。TRPV1分子中有三个PKA磷酸化位点，在信号通路转导过程中起到磷酸化失活或激活的作用。21世纪初，Winston等[2]研究发现，辣椒素用于疼痛方面的治疗主要是通过选择性的破坏C类初级传入纤维，其作用机制主要是与分布在C类初级传入纤维TRPV1相结合[3]。

自从大鼠背根神经节TRPV1的克隆成功，TRPV1在癌痛、炎症痛、内脏痛等多种疼痛中起着重要作用。体外培养敲除TRPV1基因的初级感觉神经细胞对各种刺激反应都减弱，表明TRPV1在疼痛的发生形成过程中也起着重要作用。对TRPV1在疼痛方面的研究使人们对辣椒素的应用和理解推向了一个新的高度，也给世界疼痛学带来了新的热潮，新的高度，新的希望。

Cap通过激活C类神经纤维感觉神经元末端的TRPV1，使钙离子内流，细胞去极化，神经元兴奋，使P物质(Substance P，SP)、CGRP、谷氨酸(Glu)等释放耗竭排空。感觉神经元持续兴奋，产生止痛的效果。因此，TRPV1是镇痛药物开发的靶点热点[4]。

1.1 辣椒素受体的分布免疫组化研究发现，TRPV1在体内广泛分布，主要分布在感觉神经元上，其次TRPV1还存在于大脑的某些区域，如海马、脑桥等。按其含量多少分别为丘脑＞小脑＞皮质＞纹状体＞中脑＞嗅球和背侧丘脑[5]。辣椒素受体在其他部位也有分布，例如胰岛细胞和膀胱黏膜上皮细胞等。Johnson等[6]运用放射自显影的方法证明TRPV1的MRNA主要分布于Vanilloid敏感神经元上，是外周末端-轴突-胞体-中央端，这些神经元的轴突主要是C类传人神经纤维。同时，表达TRPV1的神经元不仅参与了体内多项病理活动而且也影响某些疼痛的发生。

1.2 辣椒素与炎症辣椒素与辣椒素受体特异性结合后影响炎症。研究表明，炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF)、Glu、SP、白细胞介素可能主要通过间接敏化TRPV1而产生镇痛作用。在正常状态下一般初级感觉神经元是静止的。但当组织受到破坏损伤以后，损伤细胞释放的前列腺素E、细胞外ATP、Glu、缓激肽以及免疫细胞释放的细胞因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素等激活感觉神经元并使其释放神经肽，通过神经肽进而触发炎症信号导致级联反应，引起身体各种不适如水肿、疼痛等。很多炎性疾病，如胃炎、膀胱痉挛、三叉神经痛、皮肤炎和风心病引起的关节炎等的形成都涉及感觉神经方面的原因。赵雷等[7]通过硬膜外注射一定浓度辣椒素能使患者膀胱内感觉神经纤维密度减少，从而能使患者在较长时间内疼痛症状缓解，发现辣椒素可以有效地缓解术后膀胱痉挛性疼痛且副作用少，预防不稳定膀胱炎的发生，加快患者的康复。Caviedes-Bucheli等[8]通过Kruskal-Wallis法研究发现高浓度辣椒素渗透鼠的下齿神经可降低齿龈肉组织的缓激肽、CGRP、SP等水平，减轻炎症介质的释放，从而达到消炎止痛的目的。在胰脏的C类感觉神经元中，辣椒素受体、CGRP与SP是共表达的[9]。向装有大鼠胰液组织的胰管内注射一定量的辣椒素，能引起SP和CGRP的增加。而在装有辣椒素受体拮抗剂的胰组织胰管内发现SP和CGRP减小，揭示辣椒素导致胰腺炎，可能是通过CGRP与SP介导的。初级感觉C类神经元上的辣椒素受体活化还可以引起脊髓背角感觉神经中枢投射的部分释放CGRP和Glu等，从而导致疼痛发生。因此，在急性胰腺炎中，辣椒素受体、SP和CGRP、Glu共同介导疼痛；抗辣椒素受体可缓解胰腺炎疼痛[9]。

1.3 辣椒素与神经性疼痛Baskaran等[10]研究发现辣椒素能预防和治疗肉毒毒素中毒，这一发现能帮助我们对当前肉毒素的作用机制有更清晰的认识。辣椒素通过激动瞬时受体电位TRPV1激动，影响肉毒毒素中毒。动物实验揭示，在大鼠身上注射辣椒素和注射辣椒素拮抗剂后对比表明，辣椒素注入组增强复苏的持续时间明显缩短，神经性麻痹提升50%。Douglas等[11]研究表明辣椒素能有效治疗带状疱疹神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)。而Niv等[12]认为辣椒素可以作为治疗疱疹神经痛的替代性药物。谭建强等[13]用复方辣椒素贴片对49例疱疹神经痛患者临床对比治疗观察，用复方辣椒素贴片治疗带状疱疹患者后其睡眠、疼痛评分和用镇痛药情况都优于其他组。结果显示复方辣椒素贴片对PHN具有镇痛效果好、安全、方便等特点，且有比较好的局部镇痛作用。其机制可能是Cap通过激活皮伤C类感觉神元中的辣椒素受体，使其钙离子大量内流，导致电荷失衡，阻断痛觉信号的传导，从而减轻疼痛。神经性头疼主要包括紧张性头疼、三叉神经痛、血管神经性头疼及功能性头疼，多由精神紧张、情绪激动、生气引起，主要表现为持续性的头部闷疼、压迫感、沉重感，有的患者诉头部有“紧箍”感。主要表现为头部钝胀等各种不适及麻木感和压迫感。头疼的强度为轻、中、重度。可因激动、失眠、生气、焦虑或忧郁等因素常使头疼恶化。三叉神经痛在目前临床上较难治疗，且其发病机制尚不是很明确，传统药物如卡马西平、阿青霉素等疗效不明显且副作用多。辣椒素软膏对治疗神经性疼痛有一定的疗效，并由临床试验得到了验证。Kim等[14]运用三叉神经中的中心神经元和不同的表达系统研究表明辣椒素能对高压活性钙起抑制作用(Lnhibition of high-voltage-activated calcium，ICa)，从而达到止痛的作用，以治疗三叉神经痛。丁继固等[15]把辣椒素配成30 nmol/L，运用“热痛测试仪”测量在不同时间内不同用药量痛阈值变化，结果显示高剂量辣椒素处理大鼠三叉神经的眶下支，能产生较强的止痛作用。

1.4 辣椒素与肿瘤辣椒素通过改变肿瘤微环境，使一些细胞减少如CD4+，CD8+。这个减少细胞只在肿瘤部位明显，而在脾脏或其他淋巴细胞却没有明显变化。辣椒素抗肿瘤细胞的主要机制是减弱CD4+细胞对T细胞的调节[16]，以减少炎症介质的释放，达到缓解疼痛作用。最近研究，辣椒素能抑制各种固体癌通过TRPV1和TRPV1-independent机制。TRPV1能通过调节细胞内钙水平控制胰腺癌增殖和凋亡。在目前对胰腺癌的研究中通过TRPV1受体激动剂的作用即上限控制胰腺癌增殖和凋亡，证明上限能刺激细胞凋亡。导致线粒体膜电位失衡，这过程首先是线粒体和内质网的囊泡化，其次是核膜的破裂，最后溶解抑制ATP的合成和减少线粒体Bcl-2蛋白的生产[17]。整个过程可在2 h之内完成。随后，有越来越多的文献报道TRPV1介导了内源性的大麻素(AEA)能影引起癌细胞的凋亡。Mauro及其同事指出，大麻素能激活辣椒素受体，引起细胞内Ca2+离子内流，导致细胞色素C释放，线粒体脱偶联，Caspases级联被激活，作为凋亡的下游执行者[18]，使肿瘤细胞凋亡坏死。

2 辣椒素的发展与疼痛

辣椒素是辣椒中的有效成份，其来源充足。我国是产辣椒大国，辣椒来源充足，分布在全国多个省份，消费人群约6亿，占全国人口的40%，天然辣椒素不良反应较化学合成药物要少。从目前对辣椒素临床研究来看，Cap具有多方面的药理作用，且在疾病的预防和治疗方面的作用也已经在一定范围内得到应用。但是目前生物合成Cap的许多酶及路线还没有全面的研究出来，同时它的有些新的功效还有待进一步研究。随着研究对辣椒素的进一步深入，辣椒素在临床上乃至其他领域的应用也将会越来越广泛。辣椒素是药理学、生理学和神经科学等研究的热点。长期以来Cap被当作一种传统的止痛药物，用于治疗三叉神经痛炎症痛、PHN以及肿瘤神经痛等。由于Cap不会让人产生成瘾性，并且具有良好的镇痛作用，其在镇痛方面的优点有潜力取代中枢性止痛药。但是目前临床上辣椒素治疗疼痛过程中仍然存在其本身的副作用和有效提取等问题，从而限制辣椒素在临床上的应用。例如辣椒素对肝脏的影响，通过肝细胞色素p450分解Cap的代谢物，产生能和其酶及亲核分子共价结合的苯氧基等中间基团，从引起大分子物质如蛋白质和核酸的改变，引起变性坏死，致突变成肿瘤[19]。又如现有的辣椒素类物质具有强烈刺激性，限制了这一类药物在临床上的广泛应用。虽然目前还不能保证该方法能很好地在人体广泛应用，但随着研究的不断进行，这种方法将来可能有助于医生帮助患者选择性地减少疼痛，而不会导致麻痹、成瘾和疼痛，从而有助于开发新的治疗手段。Cap的潜力十分突出，在不久的将来，辣椒素可能作为一种安全有效的镇痛药物广泛应用于临床，那时将会为广大的疼痛患者带来希望。

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R441.1

A

1003—6350（2014）22—3352—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1311

2014-05-12)

深圳市重点科研基金(编号：20110421225)

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