血液净化联合免疫抑制治疗百草枯中毒疗效观察与评价

唐玉珍　茆金星　魏继红

[摘要] 目的 分析百草枯中毒临床特点、进一步探讨其临床有效治疗方法。 方法 对宣城市人民医院重症医学科自2010年9月～2013年6月收治的28例口服百草枯中毒采取血液净化（血液灌流+持续血液滤过）+甲泼尼松龙方案救治结果进行分析。 结果 28例患者口服百草枯中毒患者治疗后死亡20例，存活8例，病死率达71.4%；其中存活病例服药量原液均在20mL以内。死亡组入院48h内白细胞计数总胆红素、AST、CR、C反应蛋白均显著升高，与存活组比较差异有统计学意义（P均<0.05）；中性细胞百分比率、BUN、ALT、DBIL死亡组与存活着比较差异无统计学意义（P均>0.05）。百草枯可致多器官损伤、衰竭，不可逆性肺损伤导致呼吸衰竭是百草枯致死主要原因。 结论 这一治疗方案疗对百草枯中毒治疗效果较差，对服用较大剂量（约原液20mL以上）病例，仅可延缓病情进展，并不能改变患者死亡的预后。

[关键词] 百草枯；血液净化；甲泼尼松龙；免疫抑制

[中图分类号] R595.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）01-59-05

百草枯是联吡啶有机杂环类除草剂，对人、畜毒性较大，近年来选择口服“百草枯”自杀病例日益增多，尤其在基层医疗机构除有机磷类农药中毒外，百草枯中毒已更为常见。此药致死剂量小，无特异拮抗剂治疗，服药中毒后起病急者，短时间内可因ARDS死亡，病程长者相继出现肾、肝、胃肠、肺、心脏等多器官衰竭，对基层医院救治带来严峻

挑战。有学者研究认为早期强化血液灌流[1]、甲强龙冲击治疗[2]均对百草枯中毒有效，能够降低百草枯中毒患者的病死率。那么早期血液灌流联合甲泼尼龙治疗口服百草枯中毒患者会取得什么样效果呢？郭涛等[3]报道他们血液灌流联合甲泼尼龙治疗急性百草枯取得较好远期效果，同时成功救治1例口服100mL百草枯患者，结果令人振奋，但真是这样吗？我院作为基层医院，自2010年我科（ICU）成立以来，百草枯中毒患者基本就地得到及时治疗，我们一直采取血液净化（血液灌流+CVVH）联合甲泼尼龙治疗口服百草枯中毒，现就我科自2010年9月～2013年6月共收住28例例百草枯中毒病例治疗情况进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

共收集病历资料28例，女20例，男8例；年龄16～80岁，平均（44.8±18.7）岁，住院时间2～446h，平均ICU住院时间（97.0±129.1）h，均为口服百草枯中毒，有5例为稀释液（1例与银鹭花生牛奶稀释，且服药前有醉酒病史，2例与果粒橙稀释，2例与水稀释），其余患者均为服用20%原纯药液。服药量约5～200mL，其中5～15mL，8例，20～200mL 20例。就诊时间为服药后30min～72h，除5例服用药量200mL 24h内出现ARDS死亡外，其余患者均行血液净化（血液灌流+CVVH）联合甲强龙治疗。存活8例，院内死亡10例，治疗后自动出院10例，随访均死亡。病死率达71.4%，其中存活病例服药量原液均在20mL以内。

1.2 临床情况

除2例服药时间过长外，其余患者门诊均予彻底洗胃治疗后收住ICU，开始多表现为恶心、呕吐、腹痛、口咽分泌物、咽喉疼痛，声音嘶哑，入院3～6h后出现肌酐、尿素氮升高，呼吸加快、胸闷，严重者出现少尿、无尿，纵膈气肿、气胸、ARDS、急性肺水肿、胃肠出血、抽搐、心脏抑制等。入院除服用百草枯20%原液100mL以上有神志意识障碍表现，其余患者早期神志清醒。以上病例平素体健，否认有心、肝、肾、肺器质性疾病史。

1.3 实验室检查指标

所以患者入院后均立即予抽血查血常规、凝血四项、肝肾功能、电解质、尿液分析。外周白细胞计数>10×109/L有19例，WBC（10.4～29.26）×109/L，低钾15例（均经洗胃治疗），血钾在2.03～3.40mmol/L；血小板降低5例。肝损害共17例，TBIL（7.7～129.1μmol/L），DBIL（3.2～84μmol/L），ALT（21～296μ/L），AST（29～439μ/L）；肾损害，共13例CR（135.6～744μmol/L），BUN（3.68～41.43mmol/L），凝血功能、尿液分析28例均无明显异常。

1.4 治疗方案

除2例服药时间长，未及时就诊患者，其余首诊患者均予门诊予清水彻底洗胃后保留胃管收住ICU。入ICU后予白陶土或蒙脱石散反复洗胃2～3次后予持续胃肠减压，甘露醇、硫酸镁分次应用导泻至大便排出，促进百草枯从体内排出，减少机体吸收量。建立股静脉深静脉通道进行血液净化治疗：血液灌流一般连续使用3d（未存活3d患者除外），第1、第2天使2个灌流器，共4h，第3天使用灌流器1个，共2h，合并有肝肾损害予早期行CVVH应用3～5次。强化抑制免疫反应，即甲强龙500mg，静脉滴注，1次/d×3d，后改为80mg静脉滴注，3次/d，根据肺损伤情况逐渐减量或停用。出现呼吸衰竭、血氧严重下降予吸氧、面罩无创正压通气[4]或采用肺保护性通气策略械通气支持[5]，动态监测动脉血气、电解质，维持水电解质酸碱平衡等治疗。观察治疗情况，统计死亡病例、存活病例及并发症情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件对数据进行统计学处理，计量资料采用成组t检验，计数资料采用x2检验进行数据统计学处理，计量资料数据呈正态分布的以（）表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

存活8例，死亡20例，存活病例均在服用原液药20mL以内，且及时予彻底洗胃，但有2例服药约10～20mL，因服药后未及时洗胃治疗，积极治疗20余天仍死亡。存活组中其中有3例服药百草枯与果粒橙或牛奶稀释液及服药百草枯极微量者（一般小于5mL）治愈后未并发肺、肝、肾等相关脏器损伤，其余存活病例都留有不同程度肺纤维化、肾损害。

2.2 死亡组与存活组服药至入院48h内血液检查资料比较

由表1可见，口服百草枯中毒中毒死亡剂量小，存活病例口服百草枯剂量较死亡组存在显著差异；死亡组入院48h内WBC、DBIL、AST、CR、C反应蛋白计数均显著升高，与存活组比较差异具有统计学意义；中性细胞百分比率，BUN、ALT、TBIL计数死亡组与存活着比较差异无统计学意义。死亡组与存活组间年龄比较差异亦无统计学意义。

2.3 不同剂量百草枯中毒主要死亡原因分析

不同剂量百草枯中毒主要死亡原因分析结果表明，口服原液百草枯中毒致死剂量小，本组资料统计显示口服20%百草枯原液20mL以上几乎100%死亡。服药大剂量百草枯中毒短时时间内死于ARDS、心肌抑制，病程长者相继出现多器官衰竭死亡，其中不可逆性肺损伤是主要原因。见表2。

3 讨论

百草枯中毒近年来在基层医院已属常见药物中毒疾病，口服后百草枯迅速分布到肺、肾、肝、肌肉等组织，多以原型经肾脏排出。其中毒机制目前研究可能为百草枯被肺泡细胞主动摄取并蓄积，在肺内产生氧自由基造成肺、肾、肝等全身细胞膜脂质过氧化，破坏细胞结构引起多器官损害[6]，临床无特效解毒剂或拮抗剂，预后差，致死剂量小，据文献报道人口服致死量约为5～10mL 20%的原液，病死率可达85%～95%[7]。本组资料研究显示百草枯中毒致死率与服用剂量显著相关，但非线性关系，超过一定剂量（约20mL原液）死亡率可达100%。服用20%原液百草枯20mL以下，彻底洗胃治疗后，起病缓慢，呈慢性中毒，一般开始表现为轻度消化道损损伤症状，如恶心、呕吐，咽喉疼痛、声音嘶哑，口腔内分泌物增多，随着病情进展，相继出现少尿、血肌酐、尿素氮升高，巩膜黄染、胆红素、肝酶升高，呼吸急促、血氧下降、肺CT显示双肺急性渗出改变。如治疗超过4周无需机械通气支持者可能存活。服用20～50mL可短时间内出现肾衰竭、肝衰竭、胃肠衰竭等多器官衰竭，病程可多在2周，服用100～300mL中毒后出现爆发性损伤，表现为急性肺损伤ARDS、心肌抑制，多在6～24h内死亡。随访出院患者半年，部分存在不同程度肺纤维化，但3例与饮料稀释服药后经治疗预后较好，无伴肺纤维化，可能百草枯与果汁等饮料混合后百草枯活性降低有关。存活病例统计服药量均在20mL以内，但本组资料中2例服药约10～20mL，因服药后未及时洗胃、导泻等治疗，积极治疗20余天仍死亡，提示早期洗胃、导泻等治疗措施可显著减少对百草枯吸收，减轻对组织器官损伤，降低病死率。

曾经百草枯中毒临床多采用免疫抑制治疗，并取得一定疗效，研究报道采用加勒比方案（环磷酰胺+地塞米松等）治疗12例口服小于45mL百草枯中毒的患者，8例存活，存活率66.7%[8]；管向东等[9-11]近年来研究认为许多细胞因子参与了百草枯中毒致肺损伤的发生和发展过程，而TNF-a就是主要的细胞因子之一，故采用血液灌流+甲泼尼松龙+环磷酰胺+重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）强化治疗口服百草枯中毒，研究显示治疗69例，取得显著疗效，12周后治愈例分别为94.6%（<50mL组），75%（50～100mL组），12.5%（>100mL组）。然而，本组研究资料在常规洗胃、抗氧化等治疗基础上采用血液净化+糖皮质激素（甲强龙）治疗急性口服百草枯中毒28例，存活8例，死亡率71.4%，存活病例均口服20%原液百草枯20mL以下，服药20mL以上无存活病例，并未获得理想治疗效果，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛）对百草枯是否有特异性疗效，有待进一步临床研究证实。

血液净化治疗在有机磷类药物中毒有效性已得到临床医生共识，但对百草枯中毒疗效报道不一，为积极治疗百草枯中毒，挽救生命，血液净化已成为百草枯中毒一项常规治疗措施。目前国内多数研究显示血液净化对血中的百草枯有肯定的清除作用，但因尽早进行，超过24h基本无助于治疗。曹艳青等[12]报道23例口服百草枯中毒患者经血液灌流联合血液透析治疗，病死率30.4%，总有效率69.6%，而未血液净化治疗患者病死率65%，总有效率35%，研究结果表明接受血液净化治疗病死率显著低于未接受血液净化治疗，并能改善长期预后，但我们研究显示血液净化对百草枯治疗未显示出其对有机磷农药中毒的显著疗效，早期血液灌流治疗患者中病死率仍很高，且口服20mL以上原液百草枯虽然积极予血液灌流、CVVH治疗，仍无存活病例，表明血液灌流对清除吸收入血百草枯有效性并不确定。然而CVVH可清除炎症介质、中小分子有毒物质，受损的肝、肾等重要脏器在接受CVVH治疗，肝肾功能生化指标检查显示治疗前较治疗后有明显改善，故可认为其能减轻或延缓百草枯对肾、肝等组织损伤，但不能降低患者病死率，同样不影响疾病最终转归，与文献报道并不一致[13-14]。

本研究结果表明百草枯中毒致死量极小，预后极差，致死率极高，血液净化联合甲强龙免疫抑制治疗方案疗对百草枯中毒治疗效果较差，对服用较大剂量（约原因20mL以上）病例，仅可延缓病情进展，并不能改变患者死亡的预后。百草枯致死原因分析显示绝大数患者出现多脏器损伤，CVVH支持治疗，可有延缓肝、肾脏器进一步损伤，甚至可有效逆转，但肺泡组织出现快速肺渗出、实变损伤不可逆，最终导致通气换气障碍，顽固性缺氧死亡。已有研究证实抗氧化剂及激素治疗降低肺泡组织炎症反应，减少肺泡炎症渗出，但阻滞肺纤维化发生的作用不显著，仍不能提高患者长期生存率，因此部分幸存者渡过急性期后常并发严重肺间质变、纤维化，最终仍可能出现慢性呼吸衰竭、肺部感染死亡。

因此，肺组织损伤是百草枯救治关键点，有效解决百草枯对肺组织损伤，是今后我们临床研究重点。虽然国内已有研究者明确了百草枯对肺损伤部分机制，即细胞因子参与肺损伤，尤其TNF-a起到关键作用，并针对这一机制采用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白特异性拮抗治疗，取的较好疗效，但其真实有效性有待进一步证实。另有动物实验研究[15]发现中成药血必净注射液能有效改善百草枯中毒所致的脏器损害，抑制IL-10，IL-1B、PDGF、IGF-1的过度表达，减少肺部炎症反应，改善肺通气功能，对百草枯中毒所致脏器损害有较好的治疗保护作用，这为百草枯治疗提供了一种新的思路和方向，今后我们借鉴国内外治疗百草枯中毒治疗有效经验，改进治疗方法，使百草枯中毒患者能在基层医院得到有效、合理治疗，挽救更多生命，同时将进一步就百草枯急、慢性中毒治疗作进一步探讨。

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（收稿日期：2013-10-12）

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（收稿日期：2013-10-12）