重组人p53腺病毒注射液联合同期放化疗治疗晚期非小细胞肺癌47例

杨俊泉，张晓斌(河北省唐山市人民医院放化疗科，河北 唐山 063001)

·论著·

重组人p53腺病毒注射液联合同期放化疗治疗晚期非小细胞肺癌47例

杨俊泉，张晓斌
(河北省唐山市人民医院放化疗科，河北 唐山 063001)

目的评价支气管动脉灌注重组人p53腺病毒注射液联合同期放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma ，NSCLC)的近期疗效和不良反应。方法病理确诊、免疫组织化学检测p53蛋白表达突变型的Ⅲ期NSCLC 患者47例，行支气管动脉灌注重组人p53腺病毒注射液2次，依据肿瘤大小每次(2～6)×1012病毒颗粒，注射时间为每周期化疗开始前3d；同期放化疗治疗，三维适形放疗中位剂量为60Gy/30次，化疗为足叶乙甙+顺铂(EP)方案，顺铂50mg/m2，第1、8、29、36天静脉滴注，足叶乙甙50mg/m2，第1～5天、第29～33天静脉滴注。结果随访率为100.0%。有效率76.6%，3级放射性食管炎7例(14.9%)，3级放射性肺炎5例(10.6%)。随访1年以上者局部控制率为82.9%(29/35)，1年总生存率72.3%，1年无进展生存率51.1%。结论支气管动脉灌注重组人p53腺病毒注射液联合同期放化疗治疗局部晚期NSCLC近期疗效较好，不良反应可以耐受。

癌,非小细胞肺；肿瘤抑制蛋白质p53；放化疗，辅助

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.07.018

肺癌的发病率和病死率皆居首位，其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC)占80%左右，5年总生存率只有15%左右，严重威胁人类健康[1-2]。早发现、早诊断和早治疗能够提高患者生存率，但临床就诊患者大多为中晚期，失去了根治性手术的机会。其中局部晚期病例约占30%，如何处理晚期患者将影响肺癌总体疗效。尽管采用综合治疗，但疗效仍待提高[3]。本研究回顾性分析了经病理确诊、免疫组织化学检测p53蛋白表达突变型的Ⅲ期NSCLC患者47例，均给予重组人p53腺病毒注射液联合同期放化疗治疗，现将其疗效和不良反应报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2010年10月—2012年10月我院经病理确诊、免疫组织化学检测p53蛋白表达突变型的Ⅲ期NSCLC患者47例，全部患者行平扫加强化胸部CT、腹部B超、头颅CT或MRI及全身骨发射单光计算机断层扫描分期检查。其中男性25例，女性22例，年龄45～70岁,平均(58.00±3.20)岁；鳞癌26例，腺癌17例，大细胞癌4例；TNM分期ⅢA期11例，ⅢB期36例。纳入标准为治疗前均未接受化疗、放疗和p53基因治疗等抗肿瘤治疗；年龄≥18岁；预计生存期≥12周；美国东部肿瘤协作组织体力状态评分0～2分；第1秒用力呼气量>0.6L；前1周内的实验室检查结果符合以下条件，白细胞≥3.0×109/L，中性粒细胞≥0.40，血小板≥60×109/L，血红蛋白≥80g/L，总胆红素≤30.78μmol/L，丙氨酸转氨酶≤100U/L，天冬氨酸转氨酶≤80U/L，肌酐≤198μmol/L，凝血参数国际标准化比值0.85～1.15；心电图正常；患者愿意参加，并签署知情同意书。排除标准为妊娠、哺乳期者，伴严重感染者，体质量指数≥18.5者。

1.2 治疗方法

1.2.1 重组人p53腺病毒注射液(商品名今又生，深圳赛百诺公司)支气管动脉灌注：于导管介入室行靶血管造影证实为肿瘤供血动脉后，经导管注射含重组人p53腺病毒注射液的生理盐水溶液，并用生理盐水冲洗导管，进行支气管动脉灌注重组人p53腺病毒注射液。依据肿瘤大小将(2～6)×1012病毒颗粒重组人p53腺病毒注射液稀释到10mL生理盐水，缓慢进行动脉灌注，至少需要10min，于2次化疗周期前3d，共用2次。

1.2.2 放疗：三维适形放疗时患者取仰卧位，垫B型头枕，MED-TEC体膜固定下行CT扫描。CT扫描图像通过网络传输系统传至三维适形放疗计划系统，临床医师在CT层面上逐层勾画大体肿瘤靶体积(grosstargetvolume,GTV)、临床靶区(clinicaltargetvolume,CTV)鳞癌、腺癌在原发灶的基础上分别外扩6、8mm,其他病理类型外扩8mm,同时包括阳性的纵膈淋巴结所在区域及同侧肺门区域，计划靶区(plantargetvolume,PTV)在CTV基础上外扩5mm。射野设计需根据肿瘤大小、所在位置及与重要剂量限制器官的关系等具体情况而定。原则上尽可能提高靶区剂量的同时减少周围正常组织的剂量，射线能量选择6MV-X线。治疗过程中注意复查肿瘤情况，如肿瘤缩小明显或出现肺复张，则应重新进行CT模拟定位及计划设计。放疗方案为95%等剂量曲线包绕PTV，中位剂量60Gy/2Gy/30F,重要危险器官剂量限制,肺V20(接受20Gy剂量照射的体积)≤28%、V30(接受30Gy剂量照射的体积)≤20%，心脏V30≤40%，脊髓≤45Gy。

1.2.3 化疗方案：重组人p53腺病毒注射液治疗后3d行同步放化疗，PE方案化疗为顺铂50mg/m2，第1、8、29、36天，足叶乙甙50mg/m2，第1～5、29～33天，化疗期间使用5-羟色胺受体拮抗剂加地塞米松等辅助药物常规防治恶心、呕吐。

1.3 近期疗效和不良反应评估：治疗结束至少4周后评价疗效，参照2009年实体肿瘤客观疗效评定标准。①完全缓解(completeremission,CR),患者体内的病灶全部消失并且持续时间可以达到4周以上；②部分缓解(partialremission，PR),患者体内的病灶部位长径的改变总和下降超过30%并且持续时间可以达到4周以上；③稳定(stabledisease，SD),患者体内的病灶部位长径的改变总和下降没有超过PR或升高却没有达到疾病进展的程度；④进展(progressivedisease，PD),患者体内的病灶部位的长径的改变总和增加了20%以上或是有新发生的病灶，并且通过CR+PR合计为有效率(responserate，RR)。对所有的患者1周进行一次毒性水平的检测，血液学不良反应按照WHO抗癌药物不良反应分级标准分为0～4级评价[4]，食管和肺急性不良反应参照美国肿瘤放射治疗协作组织或欧洲癌症研究与治疗组织标准评价[5]。肿瘤缓解情况及疗效评价、统计由2位临床医师和2位影像学专家分别独立进行。

1.4 随访：Kaplan-Meier法计算总生存率(overallsurvival,OS)、无进展生存率(progressionfreesurvival,PFS)。随访至2013年12月30日，随访时间5～32个月，平均随访时间为20个月，所有患者无失访。所有患者治疗后均定期进行门诊随访或电话随访，内容包括症状、体征、相关实验室检查及影像学检查。生存期从治疗开始时间计算，随访终点为死亡时间。

2 结 果

2.1 近期疗效：47例患者均按计划完成治疗，可评价疗效。CR、PR、SD、PD分别为7、29、8、3例，有效率为76.6%(36/47)，临床获益率为93.6%(44/47)。随访1年以上者共计35例，1年局部控制率为82.9%(29/35)。1年OS为72.3%(34/47)，PFS为51.1%(24/47)。

2.2 不良反应：1+2级白细胞减少30例(63.8%)，3级白细胞减少13例(27.7%)；1+2级血小板减少11例(23.4%)，3级血小板减少5例(10.6%)；1+2级放射性食管炎25例(53.2%)，3级放射性食管炎7例(14.9%)；1+2级放射性肺炎13例(27.7%)，3级放射性肺炎5例(10.6%)；1+2级发热20例(42.6%)、寒战11例(23.4%)。以上不良反应对症处理后缓解。其他发生流涕、肌肉酸痛等流感样症状者32例，多可在1周内自行缓解。

3 讨 论

对于局部晚期不能行手术治疗的NSCLC，传统的治疗方法行根治性放疗，常用剂量为60～70Gy，提高剂量并不能提高患者的生存率及生存时间，其治疗效果不满意[6]。

近年来，对于局部晚期NSCLC，放化综合治疗优于单纯放射治疗，成为了目前标准的治疗方式，对于身体条件好的患者同期放化疗较序贯治疗可能有更好的疗效。同期放化疗常伴有3～4级放射性食管炎发生率，而且5年生存率也只有20%左右，肿瘤局部未得到控制或复发为主要治疗失败原因。而诱导化疗或巩固化疗提高同期放化疗的疗效也没有确切的证据支持。

局部晚期NSCLC本身在临床分期、病理分型及分子生物学等方面也有较大的临床异质性，如何进一步提高疗效值得深入探讨。有研究[7]报道同期放化疗治疗局部晚期NSCLC，p53突变阳性者有效率、生存率皆低于阴性者。局部晚期NSCLCp53突变阳性者，放化疗敏感性降低，疗效差。亦有文献[8]报道，动脉化疗口腔鳞癌后可使其组织中p53表达下调,p53表达变化与放化疗关系密切，所以针对p53基因的治疗成为了治疗肿瘤策略中分子靶向基因疗法最重要的内容之一。

在进行基因治疗时，病例的选择、给药方式、滴注速度和免疫排斥反应等都会对基因转染率和疗效造成影响，因此通过哪种途径把目的基因导入患者的体内成为了基因治疗所面临的主要考验之一。目前有少数学者经动脉插管注入目的基因进行临床治疗，提高了目的基因对靶器官的靶向性，使目的基因的治疗效果增加，并且降低了全身不良反应发生率[9]。

重组人p53腺病毒注射液是一种经基因工程改造、具有感染活性的重组人p53腺病毒颗粒，包括正常人p53肿瘤抑制基因以及经过改构的腺病毒基因。前者是主要发挥治疗肿瘤作用的部分，利用后者的载体作用，把具有疗效的基因p53导入肿瘤细胞内，并使其产生一定反应。进入体内3h后开始表达p53基因，生成p53蛋白，第3天达高峰，第5天降至30.0%。重组人p53腺病毒注射液标准适应证为配合放化疗瘤内注射治疗局部晚期头颈部恶性肿瘤，临床也有对肺癌[10]、肝癌[11]、胃癌[9]行动脉灌注配合放疗及药物治疗的报道，取得了较好的临床疗效。

本研究采用支气管动脉灌注重组人p53腺病毒注射液联合PE方案同期放化疗治疗47例局部晚期NSCLC患者，初步临床结果总的有效率为76.6%，1年OS、PFS分别为72.3%、51.1%。3级放射性肺炎和放射性食管炎发生率只有10.6%和14.9%，无4级放射性肺炎和食管炎发生。本研究疗效与周琦超等[12]报道的结果相近，有效率为77.0%，1年OS、PFS分别为81.0%、51.0%，尤其是无进展生存。提示支气管动脉灌注重组人p53腺病毒注射液对同期放化疗肺癌的局部控制起到了积极作用。一些患者有发热、肌肉酸痛或寒战的表现，采用物理降温或柴胡2mL肌内注射，必要时地塞米松5mg静脉滴注，症状基本控制。

综上所述,支气管动脉灌注重组人p53腺病毒注射液联合含PE方案的同期放化疗治疗局部晚期NSCLC安全、有效、可行。今后将扩大观察例数，进行随机对照研究，进一步证明其疗效。

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(本文编辑：赵丽洁)

RECOMBINANTADENO-VIRALHUMANp53GENEINCOMBINATIONWITHCONCURRENTRADIO-CHEMOTHERAPYIN47PATIENTSWITHADVANCEDSTAGENON-SMALLCELLLUNGCANCER

YANGJunquan，ZHANGXiaobin
(DepartmentofRadiationOncology,thePeople'sHospitalofTangshanCity,HebeiProvince，Tangshan063001,China)

CT:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofrecombinantadeno-viralhumanp53gene(rAd-p53)incombinationwithconcurrentradio-chemotherapyinpatientswithunresectablestageⅢnon-smallcelllungcancer(NSCLC).MethodsForty-sevenpatientswithP53proteinmutantNSCLCⅢwerediagnosedthroughpathology,immunohistochemistry.Allpatientsweretreatedbyrecombinanthumanp53adenovirusinjectiontwicethroughbronchialarteryinfusionbeforeconcurrentradio-chemotherapy3days,whichbasedontumorsizeevery(2-6)×1012VPs(viralparticles).Concurrentradio-chemotherapywasperformed,andtheaveragedosewas60Gy/30fractions.EPchemotherapywasused,cisplatinwasgivenbyintravenousdrip50mg/m2at1，8，29and36days.VP-16wasgivenbyintravenousdrip50mg/m2at1-5and29-33days.ResultsAllpatientscompletedtreatmentandevaluationoftoxicitiesandefficacy.Theoverallresponserateswere76.6%.Sevenpatientshad3levelesophagitis(14.9%),fivepatientshad3levelradiationpneumonitis(10.6% ).Localcontrolratewas82.9% (29/35)inthepatientsfollowed-upofmorethan1year.One-yearoverallsurvivalratewas72.3%，andone-yearprogression-freesurvivalratewas51.1%.ConclusionTrans-catheterbronchialarterialinfusionrAd-p53combinedwithconcurrentradio-chemotherapyinpatientswithunresectablestageⅢnon-smallcelllungcancerisasafe,effectivetherapy.

carcinoma,non-small-celllung;tumorsuppressorproteinp53;chemoradiotherapy,adjuvant

2013-10-15；

2014-05-16

河北省医学科学研究重点课题计划(2011- 0196)

杨俊泉(1965-),男,河北滦县人,河北省唐山市人民医院主任医师,医学博士,从事肿瘤放疗化疗研究。

R734.2

A

1007-3205(2014)07-0793-04