透明质酸钠凝胶预防宫腔粘连术后复发的临床研究

张彭英 赵双英 马仁光 刘玲玲 刘娜 常晓钦

宫腔粘连(intrauterine adhesions)系指子宫腔、子宫峡部及子宫颈管因宫腔手术操作或因放射线、感染等原因造成的腔壁相互粘连，临床可表现闭经、月经过少、腹痛、不孕或流产。早在19世纪末，人们已经认识到宫腔粘连能引起继发性闭经，Joseph Asherman 1948年首次详细描述了29例宫腔粘连患者，后来人们把这种疾病称为“Asherman syndrome”［1］。宫腔粘连的诊断主要依靠病史与宫腔镜检查，宫腔镜可以明确粘连的部位、范围与性质，可以定位取子宫内膜活检，是诊断宫腔粘连的金标准。可以同时进行宫腔镜下分离术(transcervical resection of adhesion，TCRA)，TCRA是直视下利用水流、剪刀、电针、激光等，有针对性地分离或切除宫腔粘连，使患者术后恢复正常月经周期，提高妊娠率，目前已成为治疗宫腔粘连的标准方法。但术后复发目前仍然是一难题。本文对辛集市第二医院和辛集市第一医院就诊的宫腔粘连患者术后宫腔放置透明质酸钠凝胶的临床效果进行研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月至2013年1月来经宫腔镜检查确诊为宫腔粘连的患者60例，在宫腔镜下行宫腔粘连分离术，根据随机数字表法随机分为研究组和对照组，每组30例。2组患者年龄、孕次、产次、宫腔操作史、粘连程度比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组患者的一般资料n=30

1.2 术前准备 月经干净后3～7 d，检查血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能、白带常规等。术前禁食水4 h，自行排空膀胱(无需留置尿管)。

1.3 手术方法 术前2 h阴道后穹窿置入米索前列醇200 μg软化宫颈。采用SDJB83-47型宫腔镜，采用5%葡萄糖为膨宫介质，压力80～180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者采用膀胱截石位，常规会阴阴道消毒，铺无菌巾、单，使用芬太尼静脉麻醉。建立静脉液路，麻醉效果达到后，窥器打开阴道，钳夹宫颈，顺序扩张宫颈管，电切镜下进行宫腔粘连分离术，必要时采用B超监护。术中膜状疏松粘连使用镜头分离即可达到效果，纤维状粘连可用微型剪刀或针状电极逐步锐性或钝性分离，肌性粘连可用环形电极电切分离，分离至宫腔形态结构基本正常，暴露两侧宫角部或见到输卵管开口，注意尽可能保护原有的子宫内膜。

1.4 宫腔粘连的分类 参考国内外文献，按照粘连累及的宫腔范围和粘连程度及性质分为:轻度粘连:累及宫腔面积＜1/4，粘连菲薄或纤细，输卵管开口和宫腔上端清晰可见或病变很轻;中度粘连:累及1/4～3/4宫腔，仅粘连形成，无宫壁粘连，输卵管开口和宫腔上端部分闭锁;重度粘连:累及宫腔＞3/4，宫壁粘着或粘连带肥厚，输卵管开口和宫腔上端闭锁［2］。

1.5 术后处理 对照组术后宫腔放置宫内节育器(IUD)。研究组术后立即宫腔注入透明质酸钠凝胶3 ml并堵塞外口5 min使凝胶充分形成，术后第5天宫腔再次注入透明质酸钠凝胶3 ml。(医用透明质酸钠凝胶，上海建华精细生物制品有限公司生产)。2组术后均使用人工周期月经，补佳乐5 mg，25 d，第16天加用甲羟醋酸孕酮10 mg。连用3周期后，复查宫腔镜。

1.6 疗效评价 术后3个月复查宫腔镜，观察宫腔内形态，内膜及再粘连情况，并再次镜下进行分度。与术前相比，无再次粘连为显效，分度减低则为有效，无改善者为无效。

1.7 统计学分析 应用SPSS17.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05差异为有统计学意义。

2 结果

术后3个月宫腔镜二次探查，发现研究组有5例再次粘连，其中轻度粘连4例，中度1例，共显效25例，有效5例。对照组有12例再次粘连，其中轻度粘连6例，中度4例，重度2例，共显效18例，有效10例，无效2例。2组比较差异有统计学意义(χ2=29.08，P＜0.01)。见表2。

表2 2组宫腔粘连分离术后效果比较n=30，例(%)

3 讨论

宫腔粘连的发病原因主要为创伤与感染损伤了基底层，根据子宫腔的结构，子宫内膜一般不会发生粘连。近年随着人工流产和药物流产率的增加，此病发病率愈来愈高。此外还有其他宫腔操作如刮宫术，息肉电切，黏膜下肌瘤切除，子宫纵隔切除以及结核等。宫腔粘连可造成月经紊乱，痛经，不育等严重后果。随着宫腔检查手段和手术技术的进步，会有更多报道，但是这也不能代表其真实发病率［3］。最新一篇美国出版的来自非洲尼日利亚首都阿布贾的报道，总结了1999年到2004年间共72例宫腔粘连。发生率1.73%，平均年龄(30±5)岁，产次0～1次的占81.9%，未产妇多发，月经异常90.3%，中等教育水平68%，普遍易感因素为刮宫史和流产史，宫腔粘连与低教育水平、低产次相关，建议增高全国教育水平，减少贫穷，进行全国范围的人工流产负压吸引技术再培训［4］。2007年的一篇文章也显示出相同特征［5］，67.7%的宫腔粘连患者有人工流产史。

在宫腔镜应用于临床之前，子宫输卵管造影是诊断宫腔形态异常的传统方法，能同时显示输卵管情况，当输卵管阻塞程度较重或宫腔粘连较重时，子宫输卵管造影受到限制。与宫腔镜对比，子宫输卵管造影诊断宫腔粘连的敏感性为57%～81%，特异性为80%，阳性预测值50%，较高的假阳性率≤38%是限制因素［3］。阴道超声是廉价、非侵入性、合理的辅助诊断手段，但有研究发现单用阴道超声与阴道超声造影及宫腔镜相比价值不大，报道中19例患者中仅发现10例异常，敏感性52%，特异性11%［6］。

随着宫腔镜在临床的使用，宫腔镜检查和镜下宫腔粘连分离术已经成为宫腔粘连诊断和治疗的主要方法，但术后复发是困扰临床研究的难点。宫腔粘连分离术后，宫腔内膜的修复需要一定时间。正常情况下，宫腔的前后壁是相互接触合拢的，只要有完好的子宫内膜存在，不会发生粘连，术后再粘连的发生是分离后无正常内膜的裸露创面接触合拢所致。宫内节育器可以有效防止宫腔再粘连，随后被广大临床妇科医生所采纳。但宫内节育器并不能完全防止再粘连，有研究认为宫内节育器面积有限，不能完全分离子宫前后壁，使宫内节育器中间和两侧仍有再粘连的可能，甚至没有太大的帮助［7］。再次取环增加感染机会，有发生嵌顿、断裂、植入等风险。本研究对照组有4例在复查时见到宫内节育器嵌顿包埋于粘连带内，取器困难，需电切粘连带后再取出，增加了手术风险。

宫腔在自然状态下是一个闭合的腔隙，普通的透明质酸钠在宫腔停留时间短，难以达到预防宫腔粘连的目的。透明质酸钠凝胶是由透明质酸钠化学修饰后形成的自交联高分子多醣体生物材料，具有高度的粘弹性、可塑性和良好的生物相容性，在预防粘连和修复组织方面有明显作用，其水溶液可形成大分子网状结构起到机械屏障阻隔作用，其润滑特性能够避免创伤愈合过程中的摩擦抑制成纤维细胞增生，抑制血浆蛋白沉积防止组织粘连，为内膜初始修复赢得时间。本研究中30例对宫腔粘连术后放置后显效率83.3%，有效率16.67%，与放环组相比效果良好，且没有取环困难的风险。Acunzo等［8］报道宫腔镜后放置透明质酸钠的有效性，认为透明质酸钠凝胶能有效降低宫腔镜术后再粘连的发生，且粘连的病变较轻。

有报道称，宫腔镜术后7～10 d探查宫腔已发现有新的粘连形成，术后及早采取措施尤为必要［9］。故本研究中对宫腔镜术后当时及术后5 d宫腔注入透明质酸钠凝胶，首先是本身的降解需要一定时间，再次注入保证其宫腔内浓度;其次在术后5 d注入时，需通液管置入宫腔，先气囊内注入3～5 ml气体将宫腔打开，对可能形成的早期微小粘连有分离作用，有利于防止再粘连的发生。Deans等［3］的文章提出，宫腔镜是主要的诊断和治疗方法，单纯药物治疗没有作用。术后复发是治疗难点，有效方法是应用透明质酸钠。国内报道应用透明质酸钠凝胶联合明胶海绵条延长透明质酸钠在宫腔停留时间达7～10 d。我们选择术后5 d再次置入，既能延长透明质酸钠的有效时期，也对术后可能形成的新的粘连有一定的分离作用，最大限度的保证术后效果。

术后人工周期辅助治疗对宫腔粘连患者是不可或缺的重要步骤，可促进已损伤内膜的修复再生，对恢复子宫内膜的结构和功能有帮助，在一定范围内雌激素用量和疗效成正相关［10］。其他方法如尿管球囊、羊膜移植也见诸报道［11］，内膜干细胞尚未应用于临床［12］。如何最大程度利用目前条件取得最好的临床效果是临床医生的职责。本研究说明透明质酸钠凝胶防止宫腔粘连分离术后复发是有效的，但病例数较少，随访时间尚短，其远期效果和对妊娠的影响尚需继续跟踪随访。

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6 Salle B，Gaucherand P，de Saint Hilaire P，et al.Transvaginal sonohysterographic evaluation of intrauterine adhesions.J Clin Ultrasound，1999，27:131-134.

7 Nawroth F，Schmidt T，Freise C，et al.Is it possible to recommend an“optimal”postoprative management after hysteroscopic metroplasty?A retrospective study with 52 infertile patients showing a septate uterus.Acta Obstet Gynecol Scand，2002，81:55-57.

8 Acunzo G，Guida M，Pellicano M，et al.Effectiveness of auto-cross-linked hyaluronic acid gel in the prewention of intrauterine adhesions after hysteroscopic adhesiolysis:a prospective，randomized，controlled study.Hum Reprod，2003，18:1918-1921.

9 左越.III度以上宫腔粘连宫腔镜分离术后宫腔再粘连的预防.中国基层医药，2006，13:1265-1266.

10 陈芳，段华，张颖，等.不同水平雌激素在宫腔粘连形成中的作用及相关机制.中华妇产科杂志，2010，45:917-920.

11 Amer MI，Abd-El-Maeboud KH，Abdelfatah I，et al.Human amnion as a temporary biologic barrier after hysteroscopic lysis of severe intrauterine adhesions:pilot study.J Minim Invasive Gynecol，2010，17:605-611.

12 Morelli SS，Yi P，Goldsmith LT.Endometrial stem cells and reproduction.Obstet Gynecol Int，2012，10:1-5.