不同剂量肝素对肾病综合征患儿高凝状态的影响

王莉，王林中, 倪文昌, 何火英

肾病综合征(以下简称肾病)是儿科较常见肾脏疾病之一，发病率仅次于急性肾炎。以明显水肿，大量蛋白尿，低蛋白血症，高脂血症为特点。肾病患儿易致各种血栓形成，尤其是肾静脉血栓，严重影响预后。目前临床上主要使用肝素来纠正这种高凝状态，但肝素剂量差别较大。为此，对肾病综合征患儿采用不同剂量的肝素进行治疗，探讨不同剂量的肝素对肾病患儿高凝状态的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010-01/2013-08鄂州市中心医院、鄂州市二医院、鄂州市妇幼保健院3家医院共收治肾病综合征患儿90例，所有病例均为首次发病住院患儿，其中男48例，女42例；年龄1.5～4岁。按随机数字表法分为微剂量组、小计量组和中剂量组各30例。微剂量组中男16例，女15例；年龄(3.0±0.5)岁。小剂量组中男15例，女14例；年龄(3.1±0.8)岁。中剂量组中30例，男17例，女13例；年龄(2.9±0.2)岁。3组患儿性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《儿科学》第7版中肾病综合征的诊断标准[1]。

1.3 纳入标准 (1)符合肾病综合征诊断标准；(2)年龄1.5～4岁；(3)系首次发病；(4)化验指标均提示高凝状态；(5)患儿家属签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)伴有出血性疾病患儿，如免疫性血小板减少性紫癜、血友病等；(2)因其他疾病有较长期服用激素者，如支气管哮喘、小儿类风湿；(3)有其他引起高凝状态者。

1.5 治疗方法 确诊肾病后次日，3组患儿均给予控制饮食，口服强的松2 mg/(kg·d)，总量不超过60 mg；预防感染等常规治疗；水肿严重者间断使用小剂量速尿。同时静脉滴注肝素(万帮医药公司，批号：11121)，微剂量组肝素量为50 U/(kg·d)，小剂量组为100 U/(kg·d)，中剂量组为200 U/(kg·d)。每日1次，7～10 d为1个疗程。

1.6 观察指标 监测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及D二聚体含量。

2 结果

肾病患儿应用肝素前后凝血功能等指标变化见表1。

表1 肾病患儿应用肝素前后凝血功能等指标变化±s)

表1结果说明，应用肝素前肾病患儿有不同程度的高凝状态，应用肝素后，高凝状态均能得到纠正，但与中剂量组比较，微剂量组和小剂量组能在较安全的用量下，达到治疗效果。

3 讨论

肾病患儿常有不同程度的高凝状态。据国外文献报道，肾病儿童并发血栓形成，发病率约为1.8%～5%，最常见部位为肾静脉和周围动脉。高凝状态的形成原因，多数学者认为与肾病患儿低蛋白血症，高脂血症所引起的凝血系统，纤溶系统和抗凝物质之间的力量不平衡有关[2]。严重的低蛋白血症，肾病患儿肝脏代偿性合成蛋白质增加，凝血因子Ⅰ、Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ含量明显增加，特别是因子Ⅰ可高达600 g/L以上。而抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S含量降低，蛋白C活性不足。另一方面，纤溶酶原浓度下降，纤溶酶活力不足，血小板数目增加，血小板聚集功能增强。此外，肾病患儿应用大剂量激素、利尿剂和明显水肿均能促进和加重高凝状态的形成[3]。

肾病患儿合并有高凝状态时，容易病情加重，是致残致死的常见原因。临床上仍以肝素为主要治疗手段。肝素为带阴电荷的酸性黏多糖，具有降低血液黏滞度作用：抗Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa活性；抑制血小板和胶原黏附；促进内皮细胞释放组织型纤溶酶原活化因子；保护肾小球基底膜阴电荷屏障。

肝素的抗凝血和抗血栓形成，主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ而起作用，其与抗凝血酶Ⅲ形成复合物，使抗凝血酶Ⅲ构象发生变化，从而增强了抗凝血酶Ⅲ对Ⅹa和Ⅱa的灭活作用，而且，抑制凝血程序的因子Ⅹa阶段比抑制凝血酶(Ⅱa)阶段所需剂量小得多[4]。肝素尚能激活蛋白脂酶，降低血浆甘油三酯，增加胆固醇从胆汁排泄，从而改善高脂血症，降低血液黏滞度。

本研究表明，对于肾病患儿应用微剂量和小剂量肝素既能达到有效抗凝效果，而且不需每日监测凝血功能，安全性较好。中剂量肝素虽然较前两者能较快的达到抗凝效果，但需每日监测患儿凝血功能，增加患儿抽血痛苦，家长也难以接受，要做很多解释工作。在本研究中，微剂量组和小剂量组患儿无一例发生异常出血情况，这一结果与国内报道基本相符[5,6]。而中剂量组患儿中，有两例应用肝素第5天时血小板明显减少，出现皮下出血，PT、APTT、FIB均明显改变。另有9例患儿血小板轻至中度减少，凝血指标也有不同程度的变化。

综上所述，笔者认为，微剂量和小剂量肝素是纠正肾病患儿高凝状态的有效手段，无须监测凝血功能，可连续用药10 d左右，纠正高凝状态后即可停药，未见病情反复，简单安全，可在临床上放心使用。

[1] 沈小明，王卫平.儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008:325-326.

[2] 张毓文.持续性高凝状态对小儿肾病慢性进展的影响及治疗[J].中国实用儿科杂志，2002,17(9):517-520.

[3] 方圻.现代内科学[M].北京：人民军医出版社，1995:2973-2983.

[4] 黄寿吾，张天明，王友同,等.关于肝素临床应用专题座谈会纪要[J].中华医学杂志，1987,67(6)：304-312.

[5] 顾近仁.肾病综合征治疗中值得注意的几个问题[J].中国实用儿科杂志，1997,35(1)：45.

[6] 贺卫霞，孟月丽.低分子肝素钙治疗原发性肾病综合征伴高凝状态27例疗效观察[J].实用诊断与治疗杂志，2007,21(3)：220-221.

(收稿日期：2013-11-05)