吗啡缓释片不同给药途径疗效与安全性的对比研究

孙岩萍 牛润桂 康金秀 辛丽艳 王丽娟

疼痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率为25%，晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛，严重影响患者生活质量[1-3]。药物治疗是治疗癌痛的主要手段。但口服给药常较多出现腹胀便秘、恶心呕吐、头晕、嗜睡、排尿困难等不良反应，使患者难以耐受而拒绝服用。当患者不能以口服给药时，直肠给药更显重要。本研究对吗啡缓释片不同给药途径，直肠给药、口服给药的止痛效果、所需药物量及不良反应进行了观察和研究。为临床合理应用吗啡缓释片提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年1月～2013年1月在本院宁养院就诊的中重度癌性疼痛患者90人，能整片吞服药物，无肠道疾患。入组前均服用吗啡即释片或缓释片止痛，且不合并神经病理性疼痛。其中男性患者53例，年龄40～60岁，女性患者37例，年龄29～56岁。其中肺癌43例(男30例，女13例)，乳腺癌25例，胃癌12例(男7例，女5例)，宫颈癌10例，随机分为口服给药组、直肠给药组。

1.2方法 口服给药组：口服吗啡缓释片，初始剂量为10 mg，每12小时一次，之后按照疼痛程度评分增加给药剂量；直肠内给药：既往口服吗啡缓释片有顽固性便秘的患者应灌肠排便后给药，无顽固性便秘患者则应在排便后给药。戴无菌手套，涂抹润滑剂用食指将药物送至直肠内(距肛门7～10 cm处)，初始剂量为10 mg，每12小时一次，之后按照疼痛程度评分增加给药剂量。

1.3疗效观察

1.3.1疼痛强度评定 疼痛强度采用数字分级法(numericalIating scale，NRS)评定，将疼痛程度分为0～10分。0分：无痛；1～3分：为轻度疼痛，即虽有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干扰；4～6分：为中度疼痛，疼痛明显不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受干扰；7～10分：为重度疼痛，疼痛剧烈，可伴植物神经功能紊乱，睡眠受到严重干扰，须服用止痛剂[4]。

1.3.2疼痛缓解程度评定 按WHO标准评定疗效，完全缓解(CR)，治疗后完全无痛；部分缓解(PR)，疼痛较前明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活；轻度缓解(MR)，疼痛较前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰；无效(NR)，疼痛与治疗前比较无减轻或加重。有效率(RR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.3.3观察强阿片类药物相关副作用 观察口服吗啡及直肠给药的副作用差别，观察项目包括，腹胀便秘、恶心呕吐、排尿困难、嗜睡、呼吸抑制不良反应的发生率。

1.3.4观察两组初始达到满意止痛效果且能耐受副反应时所需药物剂量及接诊3月后每日所用药物剂量。

2 结果

2.1疼痛缓解程度 用药后口服给药组总缓解率为86.67%， 直肠给药组总缓解率为82.22%，经统计学分析，两组结果分析差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两种给药途径疼痛缓解程度比较

2.2口服给药组与直肠给药组在达初始满意止痛效果且能耐受副反应时所需药物剂量方面，P>0.05，差异无统计学意义，表明两种给药方式在初始所使用药物剂量上没有差别；入组3月后所用药物总量，两组结果分析差异无统计学意义。见表2。

2.3不良反应发生率比较 在本次观察中，90例患者共记录到可能与吗啡相关的不良反应共71例次，口服、直肠给药两种不同途径给药均有腹胀便秘、恶心呕吐、排尿困难不良反应发生，且腹胀便秘、恶心呕吐的发生率差异有统计学意义，见表3。在本次观察中未发现嗜睡、呼吸抑制不良反应的发生。两组比较，进行χ2检验，P<0.05，直肠给药组不良反应发生率普遍低于口服给药组。

表2 两组达初始满意止痛效果时所需药物量与入组3月后所需药物总量比较

注：a两组比较，P>0.05;b两组比较，P>0.05

表3 两种给药途径不良反应发生率的比较

3 讨论

癌痛治疗的目的是持续、有效的消除疼痛；降低药物的不良反应，将疼痛及治疗带来的心理负担降到最低，最大限度的提高生活质量。WHO推荐的三阶梯止痛原则要求尽量选择无创、简便、安全的途径给药，口服是首选途径，当患者出现不能耐受的副作用时可以考虑其他途径给药。

本试验通过随机对照研究，发现两种给药途径的止痛效果、初始达到满意止痛效果且能耐受副反应时所需药物剂量、接诊3月内所用药物总量无明显差异。两种途径吗啡缓释片的生物利用度相同，与文献报道一致[5],原因可能是药物被直肠黏膜吸收后，不仅可以通过直肠上静脉、门静脉入肝脏；还可以由直肠下静脉、肛静脉通过肝脏进入下腔静脉达全身，这两条途径均能避免药物吸收与胃肠道之间的相互影响，从而达到不经口服也能维持吗啡血药浓度的目的[6]。

本试验发现直肠给药所引发的恶心、呕吐不良反应低于口服给药组，与文献报道一致[8]。

阿片相关性便秘是阿片类药物最常见的副作用，也是常被忽略和防止不足的症状。有效防止便秘不仅可以改善患者症状，还能增加口服镇痛药物的生物利用度、提高镇痛效果。尽管研究已证实各类缓泻剂均可达到同等疗效，但在临床应用时还应兼顾阿片相关性便秘的形成机制，即外周阿片受体激动所致的胃肠蠕动减低是便秘的主要原因[9]。本实验药物经直肠吸收避免了在胃肠道吸收过程所发生的胃肠道反应和抑制肠蠕动导致的药物利用度不足。本实验直肠给药组有顽固性便秘的患者在给药前需进行常规的灌肠，能帮助患者排便，更进一步减轻患者便秘的副作用。

排尿困难的发生率均无明显差异与文献报道一致[4]，考虑两种给药途径都经血管全身吸收后起止痛作用，药物经血管吸收后作用于肾脏或间接地刺激抗利尿激素释放，引起少尿，增加膀胱内括约肌的张力，抑制中枢减少排尿感而发生排尿困难、尿储留[10]。没有出现嗜睡、呼吸抑制的副反应，与文献报道一致[11]。本实验通过动态的评估疼痛，个体化滴定用药剂量嗜睡、呼吸抑制的副反应无发生。

当患者有消化道疾病无法整片吞服药物；有肝脏、胰腺胆道疾病无法对药物进行消化吸收；有顽固性便秘、严重的胃肠道反应而无法口服吗啡时，直肠给药与静脉注射、皮下注射、透皮贴剂相比，无疑是更简便、无痛、安全、经济、有效的方法。

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