慢性丙型肝炎治疗进展与展望

罗生强

·导向与述评·

慢性丙型肝炎治疗进展与展望

罗生强

近年来，随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviral drugs,DAAs）第一代NS3/4A蛋白酶抑制剂的上市，源源不断DAAs新药临床研究结果的公布及DAAs新药的陆续上市，为丙型肝炎的治疗带来了革命性的变化，一个DAAs时代已经来到。WHO首次发布了丙型肝炎防治指南，美国及欧洲肝病学会在线也及时更新了慢性丙型肝炎治疗的推荐意见。本文对慢性丙型肝炎的治疗进展及展望进行简述。

丙型肝炎，慢性；干扰素类；酶抑制剂

HCV感染是慢性肝炎的主要病因之一。据估计，全球约1.85亿人感染HCV，其中约1.5亿为慢性感染；每年约300万人感染HCV，其中70%～85%发展为慢性肝炎，并可导致肝硬化及肝细胞癌；每年约35万～50万死于丙型肝炎（丙肝）并发症[1]。大部分HCV感染者并不知晓已被感染，或对HCV感染的危害性认识不足，从而延误治疗，错失治愈良机，加速病情进展。自1991年单用干扰素（interferon, IFN）抗HCV治疗以来，丙肝治疗经历了IFN联合利巴韦林（RBV）、聚乙二醇IFN（pegylated IFN,Peg-IFN）联合RBV（P/R）等治疗方案的不断完善，临床疗效也不断提高。2011年，随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviralagents,DAAs）第一代NS3/4A蛋白酶抑制剂（protease inhibitors,PIs）的上市，近几年源源不断DAAs新药临床研究结果的公布以及DAAs新药的陆续上市，为丙肝治疗带来了革命性的变化，初治临床疗效明显提高，既往对IFN部分应答、无应答或治疗后反弹的经治患者以及不适合或不耐受IFN治疗的患者均有良好的应答。总体而言，DAAs适应更广，疗效更佳，不良反应更少，丙肝治疗前景充满希望。本文对丙肝治疗进展进行综述，并对今后的治疗进行展望。

1 慢性丙肝的治疗进展

1.1 DAAs治疗丙肝临床研究进展2011年以前，P/R一直是获准的慢性丙肝标准治疗方案，也是国内至今一直沿用的标准治疗方案。

2011年，第一代DAAs靶向作用于HCVNS3/4A和丝氨酸蛋白酶的2种PIs，即telaprevir（TVR）和boceprevir（BOC）获准用于基因1型HCV感染的治疗。TVR和BOC都必须与P/R联合应用，对初治和P/R经治无应答患者有效。在BOC的SPRINT-2研究中，首先给予P/R诱导治疗4周，然后再随机分为3组：第1组P/R治疗44周，持续病毒学应答（sustained virological response,SVR）为38%；第2组P/R┼BOC治疗24周（如在8～24周可检测到HCV RNA，再给予额外P/R治疗20周），SVR为63%；第3组P/R┼BOC治疗44周，SVR为66%[2]。在TVR的ADVANCE研究中，初治患者被随机分为3组，第1组P/R治疗48周，SVR为44%；第2组P/R┼TVR治疗8周，然后P/R按应答指导策略治疗，SVR为69%；第3组P/R┼TVR治疗12周，然后P/R按应答指导策略治疗，SVR为75%[3]。在P/R经治复发、部分应答和无应答患者中均能观察到三联治疗优于双联治疗。

2013年12月6日美国Gilead公司的索福布韦（sofosbuvir,SOF）获美国食品药品监督管理局新药快速批准，SOF对全基因型HCV感染均有效，SVR高，有可能为抗HCV治疗迎来“无干扰素”时代。SOF的4个Ⅲ期临床试验结果如下：①POSITRON试验，SOF┼RBV 12周治疗基因2/3型初治患者207例，SVR为78%；②FISSION试验，SOF┼RBV 12周治疗基因2/3型初治患者253例，SVR为67%（对照组P/R 24周治疗243例，SVR为67%）；③NEUTRINO试验，SOF┼P/R 12周治疗基因1/4/5/6型初治患者327例，SVR为90%；④FUSION试验，SOF┼RBV 12周治疗经治无应答基因2/3型患者100例，SVR为50%，以此方案治疗16周，SVR为73%[4-5]。

2013年底，又一新的NS3/4A蛋白酶抑制剂simeprevir（SMV）在北美批准上市，其疗效优于TVR和BOC，不良反应少，费用相对降低。SMV相关的临床研究包括DRAGON试验、PILLAR试验、QUEST 1和QUEST 2等。SMV联合P/R治疗丙肝的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示：初治基因1型患者24周、经治反弹、经治部分应答和经治无应答患者的SVR分别为80%、85%、75%和51%[6-7]。SMV（150mg/d）┼P/R治疗24周，SVR最高可达86.1%，较50～100mg/d有更高的SVR，故150mg/d为上市的批准剂量。

除上述4种已批准上市的DAAs外，其他新药的临床研究也如火如荼（表1）。

1.2 不断更新的临床诊治指南随着DAAs新药的陆续上市，国外有关丙肝诊治指南也不断更新。国内新药临床试验较少，DAAs至今未上市，丙肝诊治指南自2004年后未见更新。而国外肝病三大学会［美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）、欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver, EASL）和亚太肝病研究学会］先后更新了指南。EASL自2011年发布新指南后，于2013年12月再次更新。随着DAAs新药临床数据的不断公布，2014年4月召开的EASL年会再次更新了4个月前的治疗意见EASL Recommendations on treatment ofhepatitis C 2014[8]。WHO同时首次推出丙肝防治指南Guidelines for the screening,care and treatment of personswith hepatitis C infection[1]，该指南主要包括丙肝患者的筛查、护理和治疗，旨在通过公共卫生途径影响全球发展中国家的政策。AASLD于2014年3月更新的丙肝指南Recommendations for testing, managing,and treating hepatitis C[9]中更明确指出，指南意见不固定，网上随时更新，即时下载，内容有可能已经过时。下面简要介绍2014年3月以来，EASL和AASLD指南的部分治疗内容，从中可以窥见一斑。

1.2.1 EASL指南EASL新版指南包括预期2014年将在欧洲上市的3种DAAs新药（2014年1月批准的SOF、2014年5月在欧洲批准上市的SMV以及可能在2014年8、9月被批准的daclatasvir）用作联合疗法的最新数据。新版指南主要由“推荐”而非“指南”构成，治疗推荐按不同的基因型分别论治。新发现见于加拿大和比利时患者中的基因7型[10]，在指南中未提及。

1.2.1.1 基因1型可选6种方案：其中3种方案均包含P/R，联用1种DAAs（SOF/SMV/daclatasvir）；另3种方案以SOF为基础，分别联用RBV/SMV/ daclatasvir。应用SOF┼SMV和SOF┼daclatasvir（方案6）是最具吸引力的选择。对于基因1型无其他方案可选的患者，SOF┼RBV是次选。以上治疗均无法选择的患者仍可采用P/R┼TVR/BOC治疗。

1.2.1.2 基因2型可选2种方案：主要采用SOF┼RBV治疗12周，肝硬化和（或）经治患者也可加用Peg-IFN，疗程延长至16周或20周。

1.2.1.3 基因3型可选3种方案：除基因2型的2种方案外，还可应用无IFN方案，即SOF┼daclatasvir初治12周，经治24周。

1.2.1.4 基因4型可选6种方案：具体药物及用法同基因1型。

1.2.1.5 基因5/6型可选2种方案：用药与基因2型相同，区别在于SOF┼RBV治疗延长至24周。

1.2.2 AASLD最新推荐意见按不同的基因型分治，具体方案与EASL指南略有不同。

1.2.2.1 基因1型适合IFN治疗的丙肝患者推荐SOF┼P/R 12周，备选SMV 12周或P/R 24周；不适合IFN治疗患者以SOF┼SMV加或不加（以下简写为“±”）RBV 12周，备选SOF┼RBV 24周。不推荐P/R±TVR或BOC治疗。

1.2.2.2 基因2型推荐SOF┼RBV 12周。不推荐P/R或任何含TVR/BOC/SMV的方案。

1.2.2.3 基因3型推荐SOF┼RBV 24周，备选SOF┼P/R 12周。不推荐P/R或任何含TVR/BOC/ SMV的方案。

1.2.2.4 基因4型适合IFN治疗的患者推荐SOF┼P/R 12周，备选SMV 12周或P/R 24～48周；不适合IFN治疗患者以SOF┼RBV 24周。不推荐P/R或任何含TVR/BOC的方案。

1.2.2.5 基因5/6型推荐SOF┼P/R 12周，备选P/R 48周。不推荐任何含TVR/BOC方案。

2 DAAs新药的应用展望

2.1 DAAs治疗丙肝的临床应用前景DAAs新药对丙肝治疗临床应用的前景非常广阔，主要表现在以下几个方面：①对初治患者疗效更佳；②对经治无应答、部分应答及反弹患者同样有效且疗效显著；③拓展了丙肝治疗的适应证，不适用或不耐受IFN或RBV等的患者有了新的选择，既往被视为禁忌证的失代偿期肝硬化等均可得到治疗且同样能获得满意的疗效，去IFN甚至去RBV的新疗法已然形成；④药物耐受性良好，不良反应轻，DAAs的联合用药减少了可能发生的变异耐药；⑤DAAs治疗的趋势是联合应用不同靶位的DAAs以提高疗效，减少耐药，同时开发适合全基因型，使用方便，不良反应少的复合制剂。尽可能生产出“以一概全”（one-size-fits-all）或“以一概多”（one-size-fitsmost）的复合药物。今后的治疗为表1所述4类药物中2类或2类以上的联合，目的在于提高抗HCV全基因型的活性，减少耐药危险，缩短疗程（12周），提高SVR，治愈肝病。

2.2 介绍EASL 2014年肝病年会的临床报道

2.2.1 3种DAAs┼RBV SAPPHIRE-Ⅰ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12周治疗初治基因1型HCV感染，12周SVR为96%[11]。SAPPHIRE-Ⅱ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12周治疗经治基因1型HCV感染，12周SVR≥95%[12]。TURQUOISE-Ⅱ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12～24周治疗基因1型丙肝肝硬化，12周SVR为92%，24周SVR为96%[13]。

2.2.2 2种DAAs±RBV PEARL-Ⅰ研究Ⅱb期：ABT-450/r┼ombitasvir±RBV 12周治疗基因4型无肝硬化初治患者，SVR为91%（无RBV组）和100%（联合RBV组）[14]。COSMOSCohort 1研究Ⅱa期：SMV┼SOF±RBV治疗Peg-IFN/RBV经治无应答的基因1型HCV感染12～24周，SVR为79%～96%[15]。COSMOSCohort 2研究Ⅱa期：SMV┼SOF±RBV治疗基因1型丙肝重度肝纤维化或肝硬化12～24周，SVR为93%～100%[16]。ION-1研究Ⅲ期：FDC（SOF/ ledipasvir）±RBV 12周治疗初治基因1型，SVR≥94%[17]。ION-2研究Ⅲ期：FDC（SOF/ledipasvir）± RBV 12～24周治疗经治基因1型，SVR为94%～96%；治疗基线NS5A变异者，SVR为89%[18]。ION-3研究Ⅲ期：FDC（SOF/ledipasvir）治疗初治基因1型无肝硬化，SVR为93%～95%，8周无RBV治疗组的SVR不差于8周联合RBV及12周无RBV组[19]。C-WORTHY研究Ⅱb期：MK-5172┼MK-8742± RBV 12周治疗基因1型初治非肝硬化，4～24周的SVR为83%～98%[20]。C-WORTHY研究Ⅱb期：MK-5172┼MK-8742±RBV 12～18周治疗初治基因1型肝硬化，4周/8周的SVR为90%～97%，治疗经治无应答基因1型伴或不伴肝硬化4周/8周的SVR为91%～100%[21]。ELECTRON-2研究Ⅱ期：FDC（SOF/ ledipasvir）±RBV治疗，12周SVR分别为100%（SOF经治基因1型）、64%～100%（初治基因3型）、65%（基因1型Child-Turcotte-Pugh为B级的失代偿肝硬化）[22]。ERADICATE研究Ⅱ期中期：FDC（SOF/ledipasvir）12周治疗初治基因1型HCV合并HIV感染，SVR为100%[23]。无RBV方案临床研究Ⅱ期：SOF┼GS-5816方案12周治疗全基因型无肝硬化初治患者，SVR＞90%[24]。

3 需要关注的问题

3.1 应用的局限性一般来说，TVR/BOC的适应证仅限于基因1型HCV感染，且须联用P/R。不适合或不能耐受P/R者仍不能使用，尤其是代偿期肝硬化患者应特别小心，使用第一代PIs三联治疗后不良反应更加明显。DAAs新药克服了须联合P/R等方面的不足，适合更多或全基因型HCV感染治疗。但PIs如SMV等仍不适合基因2/3/5/6型的治疗。

3.2 疗效的相对性第一代PIs如BOV或TVR联合P/R治疗丙肝疗效一般，且不良反应较多，虽然这2种药在国内尚未上市，但在欧美国家已基本被淘汰。新一代DAAs尽管对于基因1型能获得较高的SVR（1b优于1a），但对基因3型相对稍差；尤其对于肝硬化患者来说，清除病毒不等于治愈疾病，还须关注并发症的防治。

3.3 药物的安全性BOC治疗的不良反应主要为贫血（49%）和味觉障碍（37%～43%），12%～16%的患者因药物不良反应停止了治疗[2]。TVR的不良反应主要为贫血（39%）和皮疹，有7%因皮疹、2%因贫血而终止治疗，总共有17%因药物不良反应而停止治疗[3]。三联治疗不良反应的发生率较P/R治疗显著增加，第一代PIs┼P/R会加速血红蛋白下降。SOF┼RBV最常见的不良反应（≥20%）为疲乏和头痛，联合P/R最常见的不良反应（＞20%）为疲乏、头痛、咳嗽、恶心、失眠和贫血；SMV联合P/R治疗，超过3%的患者出现皮疹（包括光敏性）、瘙痒和恶心，约10%出现一过性轻度高胆红素血症[25]。

3.4 耐药性HCV是高变异病毒，但针对不同靶位的DAAs的耐药谱完全不同，联合应用可相互抑制其他靶位DAAs的耐药株生长，有效阻止病毒耐药。HCV基因1a亚型较1b亚型更易出现对PIs耐药相关的突变株。虽然在PIs单药治疗中常可观察到对药物耐药相关的突变株，但BOC或TVR联合P/R治疗可在多数患者中预防耐药株的产生。NS5A抑制剂属低基因屏障，临床可与NS3/4A、NS5B或P/R联合使用，也可防止耐药变异的出现[26]。

3.5 药物的经济性DAAs治疗费用极其昂贵。基因1型目前最佳方案SOF┼SMV治疗12周的耐受性好，SVR＞90%，但每天费用高达约1800美元。SOF 12周疗程目前需花费8.4万美元[27]，SMV 12周疗程需花费6.636万美元[28]，联合治疗12周总费用超过15万美元。但随着越来越多DAAs的上市，其价格肯定会不断下降。

4 总结

抗HCV的DAAs时代已经开启，针对不同靶位的抗HCV新药将不断进入市场，为临床治疗丙肝提供更有效、更安全的手段。许多无IFN甚至无RBV的DAAs联合用药的Ⅲ期临床试验正在进行中，我们期待有更多更好的结果问世，以进一步优化抗HCV的治疗。

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（2014-05-15收稿 2014-06-30修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 陈玉琪）

Recent advances and future prospects in treatment of chronic hepatitis C

LUO Sheng-qiang
Liver Disease Center for Combined TCM and Western Medicine,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

In recent years,with the approval of direct-acting antiviral agents(DAAs)against the NS3/4A serine protease for use,the publishing of the results of clinical research on novel DAAs,and the approval of novel DAAs for use,a dramatical change in treatment of hepatitis C has taken place,and a new era of hepatitis C therapy with DAAs has begun.World Health Organization issued its first global hepatitis C treatment guidelines.American Association for the Study of Liver Diseases and European Association for the Study of the Liver issued updated recommendations on treatment of hepatitis C online in time.This review focuses on the recent advances and future prospects in treatment of chronic hepatitis C.

hepatitis C,chronic;interferons;enzyme inhibitors

R512.63

A

1007-8134(2014)04-0193-05

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX1005-005）

100039北京，解放军第三〇二医院中西医结合肝病诊疗与研究中心（罗生强）