HBV相关性肾炎的抗病毒治疗研究进展

肖银宗，黄燕，周巧玲，范学工

HBV相关性肾炎的抗病毒治疗研究进展

肖银宗，黄燕，周巧玲，范学工

HBV相关性肾炎（HBV-associated glomerulonephritis,HBV-GN）是HBV慢性感染最常见的肝外表现之一，主要表现为免疫复合物介导的肾小球疾病。这类患者情况特殊、病情复杂，通常须进行针对性的抗病毒治疗，故及时把握治疗时机以及正确选用抗病毒药物对HBV-GN治疗极为关键，但迄今为止仍无规范统一的治疗策略。本综述参考国内外最新信息，对HBV-GN的抗病毒治疗研究进展以及各抗病毒药物的疗效、安全性等进行总结，以期为临床决策提供参考。

乙型肝炎病毒；肾小球肾炎；抗病毒药

HBV感染后可侵犯全身多个器官和组织，肾小球损伤是HBV慢性感染后最常见的肝外表现之一，被认为是免疫复合物介导的肾小球肾病，称为HBV相关性肾炎（HBV-associated glomerulonephritis,HBV-GN）。自1971年Combes等[1]第一次报道该病后，HBV-GN开始被认识。时至今日，HBV-GN的发病机制仍未阐明，诊断与治疗方面也暂无规范，但随着研究不断进展，目前普遍认为HBV的清除（无论是自发缓解还是通过抗病毒治疗）可以在一定程度上缓解疾病症状及改善预后。故本文基于HBV-GN基本特点，综合不同抗病毒药物治疗该病的文献资料，对HBV-GN的抗病毒治疗研究进行总结，以供临床参考。

1 HBV-GN的基本特点

1.1 流行病学全球有约三分之一的人口既往或现症感染HBV，有3.5亿～4亿慢性HBsAg携带者，约16%的感染者存在肝外表现，其中3%表现为HBV-GN[2]。世界范围内HBV-GN的发病率并无明确数据，但基本与HBV感染在各国的发生率相平行[3]。我国是HBV感染高发区，最近流行病学资料显示人群中HBV携带率达7.18%[4]，HBV-GN发病率相对较高，多见于儿童及成年男性，男女比例约为2.4∶1[5]。

1.2 发病机制HBV-GN发病机制复杂，但目前尚未完全清楚。可能的机制及影响因素如下：①免疫复合物介导，包括循环免疫复合物和原位免疫复合物2种途径介导的Ⅲ型超敏反应及HBV相关抗原介导的Ⅱ型超敏反应。②HBV直接感染肾脏靶细胞并原位表达HBV相关抗原诱导的自身免疫。③HBV感染后的免疫缺陷及免疫耐受。④遗传因素。有资料显示与人类白细胞抗原Ⅱ类和Ⅲ类基因有关[6]。

1.3 病理类型、临床特点与诊断HBV-GN的肾脏病理类型多种多样，其中以膜性肾病（membranous nephropathy,MN）最多见。我国成人患者多以肾病综合征表现为主，常以浮肿、轻至中度蛋白尿为首发表现，部分可进展为急性肾衰竭。与儿童患者有较高的自发缓解率不同，30%的成人HBV-GN患者可进展为终末期肾病（end stage renaldisease,ESRD）。出现HBeAg消失和HBeAb血清学转换与蛋白尿消失关系密切，相反，病毒未得到有效清除的患者则更易进展为ESRD[7]。HBV-GN的诊断主要依托于HBV血清标志物阳性以及肾脏活体组织检查（肾活检）发现HBV抗原，但目前国内外尚无统一诊断标准，大部分病例报道将肾活检发现HBV抗原作为必要条件。

2 HBV-GN的抗病毒治疗指征

参考最新欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver,EASL）对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）治疗实践指南[8]、改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:ImprovingGlobal Outcomes,KDIGO）对肾小球肾炎的治疗实践指南[9]及国内外研究资料，HBV-GN与CHB抗病毒治疗的总体思路一致，不同之处在于HBV-GN治疗须明确二点：①HBV-GN患者有肾脏受损；②HBV-GN患者治疗过程中多需要免疫抑制剂控制症状，而免疫状态改变可能导致HBV再激活。这二点特殊性让HBV-GN的治疗在治疗指征、药物选择及监测随访方面与普通CHB患者的抗病毒治疗稍有差异。

HBV-GN治疗前评估可辅助诊断及指导治疗，评估内容宜包括以下方面：①血清HBV标志物及HBV DNA水平；②肝病损伤严重程度，如肝功能、血常规、凝血酶原时间和肝脏超声检查结果；③肾病损伤相关指标，如肾功能、24 h尿蛋白定量、肾活检结果等；④排除引起继发性肾小球肾炎及肝炎的其他因素，包括可能合并的其他病毒感染；⑤年龄、健康状况、肝细胞癌或肝硬化家族史等其他方面。

对一些肾病损伤症状突出但未达到普通CHB抗病毒治疗指征的HBV-GN患者是否进行抗病毒治疗，是临床实践中常须考虑的问题。考虑到HBV感染是HBV-GN患者肾损伤的主要致病因素，且临床治疗中该类患者常须用免疫抑制剂，故EASL和我国学者推荐HBV DNA阳性及血清HBV抗原阳性的HBV-GN患者即使未达到抗病毒治疗指征也进行抗病毒治疗，对须使用免疫抑制剂的患者推荐抗病毒药物早于免疫抑制剂前2周使用为宜，最晚不迟于免疫抑制剂使用当天[8-10]。对有病史或血清学证据提示既往感染（HBsAg阴性/HBcAb阳性以及HBV DNA阴性）的患者是否预防性使用抗病毒药物，还缺乏足够的临床证据，建议更加密切监测HBV DNA及HBsAg，一旦出现HBV再激活则须紧急进行抗病毒治疗。笔者建议的治疗流程见图1。

3 HBV-GN抗病毒药物的临床研究

用于治疗CHB的抗病毒药物主要包括干扰素（interferon,IFN）［IFNα和聚乙二醇IFN（pegylated IFN,Peg-IFN）α］以及核苷（酸）类药物［拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定、阿德福韦酯和替诺福韦酯］。理论上这些药物均能用于HBV-GN的治疗，但仅IFNα、LAM和ETV有可参考的临床报道。

图1 HBV-GN抗病毒治疗流程图Figure 1 Proposed algorithm of antiviral therapy for pa-tientsw ith HBV-GN

3.1 IFNαIFNα治疗HBV-GN的临床资料主要来自儿童病例。早期我国一项随机临床试验纳入了40例激素治疗无效的MN型HBV-GN（HBVMN）儿童，随机将其分为2组，分别接受IFNα治疗和支持治疗。在治疗第3个月IFNα治疗组全部患儿蛋白尿缓解，而对照组仍有50%的患儿有严重蛋白尿，且在治疗第12个月，对照组40%的患儿蛋白尿仍无缓解，60%的患儿频繁复发[12]。在另一项随机试验中，24例诊断为HBV-MN的非洲儿童接受IFNα-2b治疗16周，治疗结束后治疗组全部患儿蛋白尿缓解，而对照组无患儿出现蛋白尿缓解[13]。我国一项纳入72例HBV-GN患者的meta分析显示，IFN治疗该病蛋白尿的总缓解率为53%，OR值为6.358，95%可信区间为（3.033，13.330），提示IFN治疗可控制HBV-GN患者的蛋白尿[14]。除早期一些IFN治疗HBV-GN的病例报道[15-17]外，近年来临床资料较少，且多为个案报道[18-19]。Pipili等[20]认为对于年轻的HBV-GN患者，在排除失代偿性肝硬化、自身免疫性疾病、严重抑郁等精神疾病后，可使用Peg-IFNα单药治疗。但实际使用时由于患者的耐受性差、抗病毒效果不佳、易引起移植肾的排斥反应等原因，目前临床上已较少使用，取而代之的是更为安全有效的核苷（酸）类药物。

3.2 核苷（酸）类抗病毒药物

3.2.1 LAM LAM是最先上市的口服抗HBV药物，在过去几年有一些LAM治疗HBV-GN的小样本非随机对照试验研究。Tang等[21]的一项纳入22例患者的临床研究有一定参考价值。该试验纳入10例以肾病综合征表现为主的成人HBV-MN患者，给予LAM，100mg/d，口服12个月，对照组选择了LAM上市前12例确诊为HBV-MN而无使用抗病毒药物史的患者。研究发现抗病毒治疗组在治疗第6、12个月蛋白尿的缓解率分别为40%和60%，而对照组1年内蛋白尿均未缓解，抗病毒治疗组和对照组的累积3年肾存活率（以ESRD作为终点）分别为100%和58%（P=0.024）。此外，也有一些运用LAM治疗不同病理类型HBV-GN（如膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、IgA肾病等）的病例报道[22-26]，对于抑制HBV DNA以及缓解蛋白尿LAM均有良好的疗效，但大部分病例的长期随访资料不详。综合近年资料，LAM对HBV-GN治疗效果肯定，但考虑到累积耐药风险高，该药也在HBV-GN治疗中沦为二线抗病毒药。

3.2.2 ETV ETV是目前CHB患者抗病毒治疗的一线药，随着使用经验的成熟，近年来已逐渐应用于HBV-GN的治疗，但文献仍局限于一些个案报道[27-28]。Sun等[29]报道了一组10例成人HBV-MN患者，2例接受ETV治疗，4例接受LAM治疗（其中2例出现YMDD变异而加用阿德福韦酯或换用克拉夫定），其余4例仅接受对症支持治疗，接受ETV治疗者分别在第6、19个月达到蛋白尿完全缓解，相对早于该组接受其他方法的治疗者。我国近年3项病例数分别为25、28、30例的临床试验显示，使用ETV治疗HBV-GN可显著降低尿蛋白，升高ALB，缓解肾病综合征的临床症状，治疗3个月总有效率分别为84.00%、82.14%和83.33%，治疗6个月总有效率分别为92.00%、96.43%和90.00%（治疗前后差异有统计学意义）[30-32]。部分小样本随机对照试验也显示ETV用于治疗HBV-GN在总有效率及降低尿蛋白、降低病毒量、改善肝功能方面均优于未治疗组[33-35]，但目前暂无设计良好的大样本对照研究。

3.2.3 替比夫定一项评估长期使用替比夫定疗效与安全性的试验发现其具有保护肾功能的作用，该试验74%的患者（165/223）经过4年治疗后肾小球滤过率明显升高（从60～90 ml/min/1.73m2升高至＞90 ml/min/1.73m2）[36-37]。替比夫定用于HBV-GN治疗的临床资料较为缺乏，其对HBVGN的抗病毒疗效及肾损伤症状缓解效果须待进一步探究。

3.2.4 阿德福韦酯和替诺福韦酯在HBV-GN的治疗中使用阿德福韦酯或替诺福韦酯的资料极少。近年一些病例报道显示，在对LAM耐药后加用阿德福韦酯对抑制病毒以及降低尿蛋白有肯定效果[29，38]，但长期随访资料不明确。Das等[22]报道了1例24岁男性患者，经肾活检确诊为HBV-MN，使用LAM联合替诺福韦酯治疗后有效缓解了蛋白尿，肾功能减退的速度减慢，并且降压药的使用量减少，但患者因胆囊炎手术停止抗病毒治疗后最终出现肾功能恶化而须进行透析治疗。虽然在普通CHB人群中，常规剂量的阿德福韦酯和替诺福韦酯是安全的，但阿德福韦酯和替诺福韦酯可在肾小管上皮细胞中聚集，影响肾小管的重吸收和分泌功能，对肾功能有潜在影响[39]。已有CHB患者使用阿德福韦酯或替诺福韦酯后发生血清肌酐升高、低磷血症和Fanconi综合征的报道[40-42]。因此，对HBV-GN患者使用阿德福韦酯或替诺福韦酯的有效性和安全性有待更多的临床资料证实。

4 HBV-GN抗病毒治疗的策略

4.1 用药原则和方法目前HBV-GN抗病毒治疗方案的选择多以核苷（酸）类药物为主，综合高效、低耐药、对肾功能影响小的选药原则，在现有资料下建议优先考虑ETV，如患者出现肾损伤，阿德福韦酯和替诺福韦酯则须慎重使用。根据最新KDIGO指南和专家建议[9，20]，在运用各类抗病毒药物时须注意根据肾脏肌酐清除率调整药物剂量（表1）。

4.2 停药时机目前HBV-GN抗病毒药物使用尚无统一的停药标准。由于部分HBV-GN患者须使用免疫抑制剂，故还须考虑免疫抑制剂的停药时间。EASL推荐该类患者抗病毒治疗至免疫抑制剂治疗结束后12个月[8]，若此时未达到普通CHB患者的停药标准，则建议继续治疗到与普通CHB患者同样的停药标准。

4.3 监测和随访在HBV-GN患者抗病毒治疗过程中，须进行生化学、血清学和病毒学监测。监测指标主要有HBV血清学标志物、HBVDNA、肝功能、肾功能（血清肌酐和肌酐清除率）及尿常规，对使用阿德福韦酯或替诺福韦酯的患者还须监测血清磷水平。HBV血清学标志物和HBV DNA的监测频率可参考普通CHB患者。对具有肾损伤高危因素的患者（如失代偿期肝硬化、肌酐清除率＜60ml/min、控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动的肾小球肾炎等），以及使用阿德福韦酯或替诺福韦酯的所有患者，均须通过检测血清肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷水平密切观察肾脏不良反应[8]。

表1 根据肌酐清除率调整HBV-GN抗病毒药物剂量Table 1 Dosage adjustment of antiviral agents for HBV-GN according to creatine clearance rate

综上所述，HBV-GN的抗病毒治疗由于缺乏高质量临床数据支持，目前仍处于摸索阶段。因HBVGN患者存在基础肾损伤以及使用免疫抑制剂可能影响其体内HBV状态，故临床实践中在参照CHB抗病毒治疗总原则的前提下，须做好全面的治疗前评估、针对性地选药以及更加严格地进行监测和随访。同时，也希望有更多大样本量临床数据来指导日后治疗。

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（2014-06-05收稿 2014-06-24修回）

（责任编委 李军 本文编辑 王姝）

Research advances in antiviral therapy of HBV-associated glomerulonephritis

XIAO Yin-zong,HUANG Yan,ZHOU Qiao-ling,FAN Xue-gong*
Key Laboratory of Viral Hepatitis in Hunan,Department of Infectious Diseases, Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China
*Corresponding author,E-mail:xgfan57@126.com

HBV-associated glomerulonephritis(HBV-GN)is one of the most common extrahepatic manifestations of HBV chronic infection and is usually manifested in the form of immune complex-mediated nephropathy.This patient population presents particular features and complicated conditions,requiring specific antiviral therapy,therefore,a timely recognition of treatment timing and correct selection of antiviral agents are critical in managing patients with HBV-GN,but there is not a standardized guideline so far.Based on the latest information,this review focuses on the research progress of antiviral therapy of HBV-GN,and the therapeutic efficacy and safety of various antiviral agents,in hope of providing reference for clinical practice.

hepatitis B virus;glomerulonephritis;antiviral agents

R692.31；R373.21

A

1007-8134(2014)04-0240-05

410008长沙，中南大学湘雅医院湖南省病毒性肝炎重点实验室中南大学湘雅医院感染病科（肖银宗、黄燕、范学工），肾内科（周巧玲）

范学工，E-mail:xgfan57@126.com