以肝病为首发表现的肝豆状核变性34例3年随访疗效分析

陈大为，董漪，张鸿飞，徐志强，毕京峰，甘雨，王福川，王丽旻，朱世殊

·临床研究·

以肝病为首发表现的肝豆状核变性34例3年随访疗效分析

陈大为，董漪，张鸿飞，徐志强，毕京峰，甘雨，王福川，王丽旻，朱世殊

目的总结以肝病为首发表现的肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD）患者随访3年的疗效及临床意义。方法对34例以肝病为首发表现的HLD患者治疗前和随访3年后的临床表现和实验室检查结果进行回顾性分析。结果本研究中的HLD患者经过3年排铜治疗，获得91.2%的有效率。治疗后实验室指标［ALT（44±33）U/L、AST（43± 20）U/L、RBC（4.93±0.72）×1012/L、胆碱酯酶（CHE）（4951±899）U/L、血清铜（4.5±3.5）μmol/L、24 h尿铜（198±240）μg］与治疗前［ALT（109±83）U/L、AST（97±55）U/L、RBC（4.28±0.56）×1012/L、CHE（4409±1248）U/L、血清铜（6.9±2.7）μmol/L、24 h尿铜（680±591）μg］相比，差异有统计学意义。多重线性回归结果显示：治疗后肝硬化患者的CHE上升幅度大于无肝硬化者；治疗后24 h尿铜下降越明显，则CHE上升越明显。结论以肝病为首发表现的HLD患者经过长期排铜治疗，可以获得明显临床收益而不良反应较少。早期诊断、早期治疗以及给予排铜治疗是治疗此类患者应坚持的指导原则。

肝豆状核变性；肝病；神经病学表现；肝硬化；突变

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration, HLD）又名Wilson病，是一种常染色体隐性遗传病，由于蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝损伤、锥体外系反应和精神异常、肾损伤及角膜色素（Kayser Fleischer,K-F）环等。HLD在中国较多见，是至今为止少数几种可治的遗传病之一，但有关治疗随访的报道相对较少。我们对2009—2010年以肝病为首发表现在我院确诊为HLD的34例患者进行随访，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象选择2009—2010年在我院确诊为HLD的住院患者34例，其中男24例，女10例，年龄4～43岁，中位年龄13岁。

1.2 诊断标准参考《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[1]，设立如下标准：①肝病史，或肝功能异常和（或）锥体外系症状；②血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin, CP）＜200 mg/L；③24 h尿铜定量＞100μg，或肝铜＞250μg/g（肝干重）；④角膜K-F环阳性；⑤ATP7B基因检测有公认的突变位点变异，或有阳性家族史。符合①②③④或①②③⑤，同时排除病毒性和药物性肝炎、胆汁淤积性肝病、舞蹈病、血小板减少症、肾炎及甲状腺功能亢进等，可确诊为HLD。

1.3 治疗原则上是限铜和驱铜。基础膳食采取低铜饮食。药物治疗：①青霉胺，餐前空腹服用。成人：维持量为1 g/d，分3次口服；儿童：维持量为20mg/ (kg·d)，分3次口服。②硫酸锌，餐后1 h服用。以锌元素计，成人剂量为150mg/d，分3次口服；5～15岁75mg/d，分3次口服；5岁以下50mg/d，分2次口服。硫酸锌与青霉胺间隔2 h口服。此外，补充维生素B6，10mg，2～3次/d。1例行肝移植术。

1.4 疗效评判①临床治愈：症状体征（K-F环除外）基本消失，或仅遗留某些不影响功能的体征，肝功能、血常规等生化指标基本正常。②好转：症状体征明显改善，有正常生活能力，生化指标部分好转。③无效：症状体征无改善，生化指标无好转。④恶化：症状体征加重。⑤死亡。

1.5 随访指标除观察症状体征外，每3个月复查血常规、肝肾功能、尿常规、腹部B超等，每6个月复查24 h尿铜定量。

1.6 统计学处理应用SAS 9.1软件对资料进行统计分析。治疗前后数据比较用自身配对t检验。2组间疗效比较用等级资料的秩和检验。应用多重线性回归模型，分析影响胆碱酯酶（CHE）变化的因素。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现及实验室检查结果绝大多数病例隐匿起病，以查体肝功能异常或肝脾大、腹水为首发表现而就诊，有HLD阳性家族史的4例，部分患者有消化道症状，6例合并溶血性贫血，2例合并轻度肾损伤。临床综合诊断为肝硬化16例（肝硬化组），占47.1%，男∶女为11∶5，中位年龄10岁。排除肝硬化18例（无肝硬化组），占52.9%，男∶女为13∶5，中位年龄17岁。

实验室检查：全部病例均有转氨酶增高，ALT（109±83）U/L，AST（97±55）U/L；均有CP降低（＜200mg/L），12岁以下儿童血清CP低于矫正公式矫正后的CP。6例头颅CT或MRI检查可见基底节信号异常或豆状核低密度影，3例有锥体外系症状。8例（23.5%）发现K-F环。部分患者进行了基因检测，5例发现ATP7B基因上有R778L或P992L位点突变。20例接受了肝脏病理检查，12例肝纤维化为4级，6例可见中重度脂肪变性，全部病例肝脏病理铜染色均显示阳性。

2.2 总体临床疗效及不良反应临床治愈21例（61.8%），其中1例行肝移植术，20例坚持服排铜药（2例间断服药），无明显不适，生化指标基本正常。好转10例（29.4%），其中2例因较严重的皮疹和血尿停用青霉胺，单用锌制剂治疗，均坚持服药，生化指标有所好转。无效2例（5.9%），其中1例锥体外系症状无明显变化；1例用青霉胺治疗后出现锥体外系症状加重（手抖明显），单用锌制剂治疗，锥体外系症状缓解但未消失。恶化1例（2.9%），为肝硬化失代偿期，间断有腹水、黄疸和黑便。无死亡病例。

44.1 %的患者排铜治疗早期（6个月内）有纳差或皮疹等症状，11.8%的患者有发热症状，3例粒细胞减少，多数症状为一过性或较为轻微，可以坚持用药。1例治疗3个月后手抖明显，2例在治疗6～9个月后出现皮疹，1例治疗6个月后出现皮疹、镜下血尿和轻度肾损伤。1例经青霉胺脱敏疗法后恢复原治疗，其余3例改为单用锌制剂治疗。

2.3 实验室数据比较经过3年排铜治疗，患者ALT、AST、血清铜和24 h尿铜较治疗前明显降低（P均＜0.05），RBC和CHE较治疗前明显升高（P均＜0.05）。见表1。

表1 34例随访3年前后实验室指标比较（±s）Table 1 Com parison of laboratory indicators in 34 patients before and after 3 years of follow-up(±s)

表1 34例随访3年前后实验室指标比较（±s）Table 1 Com parison of laboratory indicators in 34 patients before and after 3 years of follow-up(±s)

项目ALT（U/L）AST（U/L）RBC（×1012/L）PLT（×109/L）CHE（U/L）血清铜（μmol/L）24 h尿铜（μg）治疗前109±8397±554.28±0.56144±844409±12486.9±2.7680±591 3年后44±3343±204.93±0.72150±724951±8994.5±3.5198±240差值d-65±80-54±550.65±0.757±33542±683-2.4±3.4-514±540 t值4.7325.699-4.478-1.048-4.6303.4115.306 P值0.0000.0000.0000.3040.0000.0030.000

2.4 无肝硬化组与肝硬化组疗效比较经秩和检验，无肝硬化组的疗效优于肝硬化组（表2）。

2.5 多重线性回归分析结果用多重线性回归模型，以治疗前后CHE的差值为因变量，以有无肝硬化（有1、无0）、性别（男1、女0）、年龄（确诊时）以及治疗前后CP、ALT、AST和24 h尿铜的差值为自变量进行统计分析，从而观察自变量对CHE变化的影响。多重线性回归结果显示，有无肝硬化和24 h尿铜差值对CHE差值影响有统计学意义（表3）。提示肝硬化患者治疗后CHE上升幅度要高于无肝硬化者；治疗后24 h尿铜下降越明显，则CHE上升越明显。

表2 无肝硬化组与肝硬化组疗效比较(例)Table 2 Comparison of therapeutic efficacy between patientsw ith and w ithout liver cirrhosis(cases)

表3 多重线性回归分析结果Table 3 Results ofmultip le linear regression

3 讨论

HLD的致病基因ATP7B定位于13号染色体，其功能主要是编码一种铜依赖性的P型ATP酶，将铜转运至高尔基体，进而合成CP后随胆汁排出体外。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱和消失，继而引起排铜障碍，导致铜在组织及脏器聚集，从而引起进行性加重的肝脏、神经系统、肾脏等部位损伤[1]。HLD在世界范围的发病率为1/10万～1/3万，发病年龄5～55岁，一般认为发病年龄在10～40岁居多[2]。本研究的患者中10岁以下儿童14例，占41.2%，最小年龄4岁，这说明随着人们体检意识的增强和诊断水平的进步，有越来越多的低龄患者被发现[3]。此外，本研究资料显示，临床分型上肝硬化组与无肝硬化组间有年龄差异，肝硬化组中位年龄（17岁）较无肝硬化组（10岁）偏大，提示若HLD患者未经及时诊疗，病情可随年龄增大逐渐进展至肝硬化阶段。

本研究中的患者经过长期排铜治疗，有91.2%获得临床治愈或好转。治疗前与治疗3年后肝功能指标ALT、AST、CHE等差异有统计学意义，转氨酶和CHE均趋向于正常，说明排铜治疗是一种根本性治疗，若长期坚持，多数患者可以受益。治疗有效率较高，且无死亡病例，疗效优于一些报道[4]，原因考虑为：①本研究中的患者均以查体肝功能异常或肝病症状为首发表现而就诊，均为早期诊断，病情基础较轻；②健康教育细致，治疗依从性较好。

铜在血液中增多，可以破坏红细胞的结构，因此部分HLD患者合并有溶血现象。加上脾功能亢进的影响，HLD患者红细胞常较健康者低[1]。本研究中的患者基础红细胞值较正常值偏低，排铜治疗后数值则显示有一定程度的上升，结合血清铜指标在治疗后有轻微下降的现象，推测可能血液中游离铜减少，从而一定程度上缓解了对红细胞的破坏。

一般认为，HLD患者使用青霉胺等排铜药物治疗后，24 h尿铜定量会明显增加，但其数值会受多种因素的影响。有研究显示，使用青霉胺治疗过程中，患者尿铜定量呈逐渐下降趋势，3个月内下降趋势明显，1年后逐渐稳定在较低水平[5]。我们选取了治疗3年前后24 h尿铜定量数值进行比较，数值下降明显，提示体内铜沉积有了明显改善。部分患者24 h尿铜定量已经达到200μg左右或以下，按照文献［1］建议，可以减量或间歇用药。

CHE是反映肝脏疾病慢性化、肝细胞储备功能和再生功能的良好指标，其水平升高对肝脏上述功能的恢复有重要参考价值。本研究中的患者治疗3年后CHE水平较治疗前升高（P＜0.05），且治疗后肝硬化患者的CHE上升幅度大于无肝硬化患者；治疗后24 h尿铜定量下降越明显，则CHE升高越明显，这说明排铜治疗对肝硬化的HLD患者来说可能更为迫切，对肝功能改善更为明显。但是无肝硬化患者的整体治愈好转率可能比肝硬化患者高（P＜0.05），说明早期诊断、早期治疗仍是HLD治疗的关键[1，6]。

关于HLD的基因诊断和治疗有许多新的进展[7-8]，但广泛应用于临床尚需时日。由于既往对HLD认识不足、诊断困难以及疾病不断进展，导致晚期治疗基本无效，常须行肝移植术[1，9]。而在我国，供体来源紧张，大部分患者经济条件有限，使得肝移植术难以广泛开展。此外，由于手术风险和后期昂贵的抗免疫排斥药物的不良反应等，肝移植并不能使每一例接受该治疗的患者获益[9-10]。据统计，HLD患者肝移植术后1年生存率为79%～87%[11]，失代偿期肝硬化HLD患者肝移植术后1年生存率为72.7%[12]。本研究的肝硬化患者中，内科治疗疗效良好，大多数患者病情得到有效控制或进展延缓，可以在保证一定生活质量的状态下生存，无死亡病例，说明有效的排铜和保肝治疗可以减少患者对肝移植的需求或者延长其等待时间。

我们的随访资料显示，部分患者排铜治疗早期有纳差、皮疹、发热、粒细胞减少等不良反应，多数症状为一过性或较为轻微，可以坚持用药。而长期应用排铜药物的不良反应包括纳差、皮疹、镜下血尿、肾损伤等，极少数患者短期排铜治疗后有神经系统症状加重的趋势。结合文献报道，这些不良反应考虑与青霉胺的应用有一定关系[13-14]，患者大多可以耐受治疗，部分患者通过减少螯合剂剂量、脱敏疗法或单用锌制剂治疗后，不良反应有所缓解。有研究也指出，逐渐减少螯合剂用量，最后改为单用锌制剂维持治疗，对大多数患者来说是安全有效的[15]。

本研究观察的病例尚少，随访时间有待延长，我们计划进一步随访观察此类患者的长期治疗情况，以便为临床提供诊治依据。

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（2014-01-28收稿 2014-04-22修回）

（责任编委 张玲霞 本文编辑 王姝）

Therapeutic efficacy in 34 patients suffering from hepatolenticular degeneration w ith liver disease as its initialmanifestation during a 3-year follow-up

CHEN Da-wei,DONG Yi,ZHANG Hong-fei,XU Zhi-qiang,BIJing-feng, GAN Yu,WANG Fu-chuan,WANG Li-min,ZHU Shi-shu*
Pediatric Liver Diseases Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:302zss@sina.com

Objective To assess the therapeutic efficacy in patients suffering from hepatolenticular degeneration(HLD)with liver disease as its initialmanifestation during a 3-year follow-up,and to investigate its clinical significance.M ethods Clinical features and laboratory findings in 34 HLD patients with liver disease as its initialmanifestation before treatment and after 3-year follow-up were analyzed retrospectively.Results The total effectiveness rate was 91.2%after 3 years of anti-copper treatment.The laboratory indicators after treatment[ALT 44±33 U/L,AST 43±20 U/L,RBC(4.93±0.72)×1012/L,CHE 4951±899 U/L,serum copper 4.5±3.5μmol/L and 24-hour urinary copper 198±240μg]were significantly different from those before treatment[ALT 109±83 U/L,AST 97±55 U/L,RBC(4.28±0.56)×1012/L,CHE 4409±1248 U/L,serum coppe 6.9±2.7μmol/L and 24-hour urinary copper 680±591μg].Multiple regression analysis showed that the increase in CHE level in patients with liver cirrhosis was greater than that in patientswithout liver cirrhosis;the greater the decrease in 24-hour urinary copper,the greater the increase in CHE level after treatment.Conclusions HLD patients with liver disease as its initialmanifestation can achieve better therapeutic efficacy with less adverse reactions after long-term anti-copper treatment.The early diagnosisand treatment(including anti-copper treatment)should be the key points to be followed for this kind of patients.

hepatolenticular degeneration;liver diseases;neurologic manifestations;liver cirrhosis;mutation

R742.4

A

1007-8134(2014)04-0223-04

100039北京，解放军第三○二医院青少年肝病诊疗与研究中心（陈大为、董漪、张鸿飞、徐志强、甘雨、王福川、王丽旻、朱世殊），新药临床实验中心（毕京峰）

朱世殊，E-mail:302zss@sina.com