成人噬血细胞综合征肝损伤临床特点分析

吕飒，于双杰，毕京峰，耿华，陈黎明

成人噬血细胞综合征肝损伤临床特点分析

吕飒，于双杰，毕京峰，耿华，陈黎明

目的研究成人噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome,HPS）患者肝损伤的临床特点。方法对33例成人HPS患者的病因、临床特点及实验室结果进行分析。结果33例中，病因与感染相关17例（51.5%），与非感染相关8例（24.2%），另有8例（24.2%）未找到原发病。16例死亡，病死率为48.5%。所有患者均有不同程度肝损伤，突出表现为LDH和AST明显升高，ALB明显下降，TBIL升高以DBIL为主，并伴有不同程度的PA下降。但在死亡组和存活组间只有TBIL和PA差异有统计学意义［TBIL（307.3±182.2）μmol/L vs（137.0±153.7）μmol/L，P=0.013；PA（44.5±18.8）%vs（64.9±19.1）%，P= 0.004］。结论肝损伤是HPS常见的器官损害，肝损伤程度可能与预后相关。

淋巴组织细胞增多症，噬血细胞性；肝疾病；疾病特征；预后；成年人

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH），是一种单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病，其主要临床表现为持续发热、肝脾大、全血细胞减少、脂类代谢异常、凝血障碍以及组织细胞吞噬自身血细胞。HPS病情进展迅速，临床表现多样，若不能及时救治预后很差，病死率在50%以上[1]。此类患者通常伴发明显肝功能异常，且在发病初期难以明确诊断，很多患者被收治在肝病科。因此，全面了解HPS肝损伤的临床特点及高病死率的影响因素，有利于提高临床医生的诊治能力。为此，我们回顾性分析了解放军第三○二医院收治的33例HPS患者的临床资料，以研究其肝损伤特点。

1 对象与方法

1.1 对象选择2008年1月—2013年6月在解放军第三○二医院诊治的HPS患者33例，其中男19例，女14例，年龄40（18～67）岁。

1.2 HPS诊断标准采用HLH-2004诊断标准[1]，符合下列1条即可诊断：①家族性/已知遗传缺陷；②临床和实验室标准（符合以下8条中的5条），包括发热；脾大；全血细胞减少，累及≥2个细胞系，HGB＜90 g/L，PLT＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0× 109/L；高甘油三脂血症和（或）低纤维蛋白原血症，甘油三脂≥3.0mmol/L（或≥265mg/L），纤维蛋白原≤1.5 g/L；铁蛋白≥500μg/L；骨髓、脾或淋巴结活体组织检查有吞噬血细胞现象；sCD25（或sIL-2R）水平明显升高；自然杀伤细胞（naturalkiller cells, NK细胞）活性降低或缺乏。

1.3 研究方法详细采集病历资料，对所有患者的病因、临床表现、化验及检查结果进行总结和分析。

1.4 统计学处理应用SAS 9.1软件对资料进行统计分析。2组间性别等计数资料比较用四格表χ2检验，2组间计量资料比较用秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况所有患者均是以“发热伴肝损伤”为主诉入院。发热多呈持续性不规则中高度发热，体温38.5℃以上者31例（93.9%），波动于38～42℃。脾大28例（84.8%），浅表淋巴结肿大19例（57.6%），皮疹11例（33.3%），腹水12例（36.4%）。血象以两系以上减少为多，仅一系减少者3例（9.1%），两系减少者17例（51.5%），三系减少者13例（39.4%）。符合HLH-2004诊断标准的中性粒细胞＜1.0×109/L者16例（48.5%），HGB＜90 g/L者28例（84.8%），PLT＜100×109/L者31例（93.9%），以PLT降低最为明显。所有33例均行骨髓细胞学检查至少1次，26例（78.8%）骨髓中可见噬血现象。因我院临床检验医学中心无法检测sCD25水平和NK细胞活性，有3例的血样本送至外院检测，结果均为sCD25水平明显升高和NK细胞活性明显下降。

2.2 病因在33例的病因中，与感染相关17例（51.5%），其中Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染9例（27.3%），为主要病因。此外，巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染5例（15.2%），布鲁菌感染2例（6.1%），单纯疱疹病毒感染1例（3.0%）。在与非感染相关的病因中，与淋巴瘤相关4例（12.1%），与药物相关3例（9.1%），与自身免疫性疾病相关1例（3.0%），还有8例（24.2%）未找到原发病（表1）。

表1 33例HPS病因和死亡情况Table 1 Etiology and mortality in 33 HPS patients

2.3 转归33例中16例死亡或因治疗无效自动出院后死亡，病死率为48.5%。17例与感染相关患者中死亡8例。不同病因的患者死亡例数见表1。直接导致死亡的原因为：感染性休克（2例）、呼吸衰竭（1例）、弥散性血管内凝血（1例）、脑水肿脑疝（3例）和多脏器功能衰竭（6例），还有3例为家属放弃治疗出院后死亡。

2.4 肝功能改变情况所有患者均有不同程度的肝损伤，突出表现为LDH和AST明显升高，ALB明显下降，TBIL升高以DBIL为主，并伴有不同程度的PA下降（表2）。

表2 33例HPS肝功能指标Table 2 Liver function parameters of 33 HPS patients

2.5 不同转归患者主要临床指标比较经过治疗，33例中16例死亡（死亡组），17例存活（存活组）。2组在TBIL上升和PA下降程度方面差异有统计学意义（P＜0.05），而在病因、性别、年龄、肝脾大、皮疹、淋巴结肿大、血常规三系减少程度、铁蛋白、甘油三酯血症、纤维蛋白原、ALT和AST方面差异无统计学意义（表3）。

表3 HPS患者不同转归组的主要临床指标比较（±s）Table 3 Comparison of major clinical indicators between the non-survivor group and the survivor group(±s)

表3 HPS患者不同转归组的主要临床指标比较（±s）Table 3 Comparison of major clinical indicators between the non-survivor group and the survivor group(±s)

项目死亡组（n=16）存活组（n=17）Z/χ2值P值性别（男/女）（例）8/811/60.730（χ2）0.393年龄（岁）38±1341±16-0.6310.528最高体温（℃）39.3±0.539.9±0.8-2.0020.052病毒感染（例）870.259（χ）20.611中性粒细胞（×109/L）2.01±1.811.04±1.070.6030.109 HGB（g/L）71.0±25.482.6±16.6-1.8020.072 PLT（×109/L）36.1±32.426.2±27.30.7750.438 ALT（U/L）544±421535±6640.5580.578 AST（U/L）1011±1099488±5881.2790.201 LDH（U/L）1987.2±2176.4973.0±809.01.9270.054 TBIL（μmol/L）307.3±182.2137.0±153.72.4860.013 ALB（g/L）23.2±4.324.7±4.0-0.7230.470 PA（%）44.5±18.864.9±19.1-2.6670.004铁蛋白（ng/m l）1 928.0±287.81851.1±420.30.5780.564甘油三酯（mmol/L）3.82±2.293.56±2.130.7530.482纤维蛋白原（g/L）1.21±0.431.65±0.72-1.7300.084

3 讨论

HPS不是一种独立的疾病，而是一组临床综合征。许多因素可以引起HPS，感染性因素包括EBV、CMV、HIV、布鲁菌、真菌等，非感染因素包括血液系统肿瘤、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、药物等。许多研究都表明EBV感染可能是HPS的重要病因之一[1-3]，这与我们的研究结果一致，提示在临床中如发现有EBV感染造成肝损伤的患者，一定要注意血常规的变化，以便早期发现是否有发生HPS的可能。

HPS的主要病理学特征是大量T淋巴细胞和巨噬细胞浸润组织器官[4]，包括肝、脾、淋巴结、骨髓和中枢神经系统等，引起肝脾大，同时还能产生大量的细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin,IL）-10、IL-6和IL-18，甚至“细胞因子风暴”，造成组织损伤，引起肝功能异常[5-7]。美国血液学会HLH-2009诊断意见就提出肝损伤可作为诊断的重要指标之一[8]，并有学者指出肝功能指标正常的患者诊断HPS应更为慎重[9]。

但是这种肝功能异常与我们平时常见的嗜肝病毒引起的肝损伤有什么区别呢？我们在研究中发现，HPS的肝损伤呈现明显的“两高一低”，即酶学指标的升高、胆红素的升高和合成功能的明显下降，其中尤其突出的是LDH和AST明显升高，这是区别于其他肝损伤的主要特点。本研究中，93.9%的患者出现LDH明显升高，而且中位数达到1 036.0 U/L，100%的患者出现AST明显升高，中位数达到256.0 U/L，而ALT升高反而显得不是特别突出。LDH是糖酵解途径中的一种重要酶，广泛存在于心肌、肝脏、骨骼肌、肾脏和红细胞中，因此特异性不高。但它是细胞代谢非常敏感的指标，提示缺氧、无氧酵解、活性状态和恶性转化。其水平变化很大程度上可以反映富含LDH细胞的增殖、代谢等生物学性状以及疾病的严重程度。在我们的研究中没有发现患者有心肌、骨骼肌和肾脏受损的表现，推断LDH水平升高可能与肝细胞明显受损和破坏的红细胞释放有关。因此，对有发热伴肝损伤的患者应注意LDH的变化，警惕HPS的发生。

本研究中HPS的病死率为48.5%，与对成人患者的其他研究报道结果基本一致[3，8]。许多研究都对HPS的预后进行了分析，认为高龄、PLT降低、贫血、高铁蛋白水平、EBV感染等与预后有显著相关性[10-12]。本研究通过统计分析发现，死亡组和存活组患者在PA下降（P=0.004）和TBIL升高（P= 0.013）方面差异有统计学意义。这二项指标也是判断肝损伤严重程度甚至肝衰竭的重要指标，表明肝损伤的严重程度与预后可能有显著关系。HPS的治疗目前公认为HLH-2004方案[1]，包括早期治疗和维持治疗两个阶段。早期治疗即应用地塞米松┼依托泊苷（VP-16）┼环孢素，需要1～8周时间。对于高危和难治性HPS可以采用异体骨髓移植，但是风险大，病死率高[13]。本研究中的患者均是以“发热伴肝损伤”为主诉入院，部分患者曾经在多家医院消化科或感染科就诊但诊断不清而来我院，待诊断明确时已经出现肝衰竭，失去了救治的机会。因此，对于发热伴肝损伤且血象出现明显改变的患者，应早期考虑HPS的可能，为进一步针对HPS进行化疗和激素治疗提供机会。

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（2014-05-27收稿 2014-06-22修回）

（责任编委 张玲霞 本文编辑 王姝）

Clinical features of liver injury in adult patientsw ith hemophagocytic syndrome

LÜSa,YU Shuang-jie,BIJing-feng,GENG Hua,CHEN Li-ming*
Liver Disease Research Center for Biological Therapy,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:mh160@sina.cn

Objective To investigate the clinical features of liver injury in adult patients with hemophagocytic syndrome (HPS).M ethods The etiology,clinical features and laboratory findings of 33 adult patients with HPS were analyzed retrospectively.Results Among 33 patients,the etiology related to infections was found in 17(51.5%)patients,the etiology related to noninfections was found in 8(24.2%)patients,and no underlying disease was found in 8(24.2%)patients.Sixteen patients died, with the mortality rate of 48.5%.Different degrees of liver injury were observed in all the patients,manifested by an obvious increase in the activity of LDH and AST level and an obvious decline in ALB level,as well as an increase in TBIL level,mainly in DBIL,and a different degree of decrease in PA.However,only TBIL and PA were significantly different between the non-survivor group and the survivor group(TBIL 307.3±182.2μmol/L vs 137.0±153.7μmol/L,P=0.013;PA 44.5%±18.8%vs 64.9%±19.1%, P=0.004).Conclusions Liver injury is a common organ damage in HPS patients,and the degree of liver injury may be related to the prognosis.

lymphohistiocytosis,hemophagocytic;liver diseases;disease attributes;prognosis;adult

R551.12

A

1007-8134(2014)04-0216-03

解放军第三○二医院院长创新基金（YNKT2012015）

100039北京，解放军第三○二医院肝病生物治疗中心（吕飒、于双杰、耿华、陈黎明），新药临床实验中心（毕京峰）

陈黎明，E-mail:mh160@sina.cn