呋塞米介入18F-FDG PET/CT双时相显像对膀胱癌的诊断价值

李洪生 吴湖炳 王巧愚 韩彦江 王全师

（南方医科大学南方医院PET中心 广州 510515）

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤[1]，研究证实18F-FDG PET/CT显像可灵敏地检出膀胱癌的淋巴结及远隔器官转移灶[2]。但由于18F-FDG大部分经泌尿系统排泄，PET/CT显像时膀胱内已聚集含大量18F-FDG的尿液，膀胱内尿液的高放射活性明显干扰膀胱癌原发病灶的检出[3]。为了消除或减少尿液中18F-FDG放射性对膀胱癌原发病灶诊断的影响，本研究采用口服呋塞米介入的18F-FDG PET/CT双时相显像方法进行了143例疑似膀胱癌患者的治疗前检查，筛选其中临床资料完整的 107例作为研究对象，探讨该方法在膀胱癌诊断中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2003年5月至2012年5月在本院PET中心进行口服呋塞米介入18F-FDG PET/CT双时相显像检查的143例疑似膀胱癌患者，筛选其中满足如下条件者纳入研究对象：(1) 临床资料完整，无恶性肿瘤病史，无利尿剂禁忌证；(2) 显像前未进行针对膀胱癌的任何治疗；(3) 完成口服呋塞米介入18F-FDG PET/CT双时相显像全过程；(4)18F-FDG PET/CT显像诊断为膀胱癌者，显像后2周内手术治疗，并进行组织病理学检查确诊；18F-FDG PET/CT显像诊断排除膀胱癌者，需经术后病理或临床随访6个月以上证实。

1.2 主要仪器与显像剂

显像仪器为美国GE公司Discovery LS PET/CT扫描仪，PET为 18环，层厚4.25 mm，CT为Lightspeed4排螺旋CT。18F-FDG为美国GE公司PETtrace回旋加速器及化学合成模块Tracerlab自动合成，放化纯度>95%。

1.3 显像方法及条件

1.3.1 常规显像

受检者空腹6 h以上，注射18F-FDG前测定血糖浓度，血糖浓度控制在10 mmol·L−1以下(本组病例中有5例糖尿病患者，平时口服降糖药调控血糖浓度，预约检查时嘱其检查当日早晨按平日剂量服用降糖药，注射18F-FDG前测定血糖，血糖浓度均在10 mmol·L−1以下)。平静状态下通过三通管经手背静脉注射18F-FDG 5.55 MBq·kg−1，暗室内静卧约60 min，排空膀胱后进行PET/CT显像。显像包括CT平扫及PET发射扫描，全身扫描范围从股骨中段至颅顶，必要时加扫双下肢，根据患者身高采集6−8个床位。CT扫描条件为：电压140 kV，电流160 mA，螺距0.75，球管单次旋转时间0.8 s，层厚为4.25 mm。PET发射扫描采用二维采集，4 min/床位。

1.3.2 延迟显像

常规显像后，口服呋塞米40 mg，嘱患者多饮水，多次排尿。服呋塞米后约2 h，憋尿充盈膀胱，再进行盆腔PET/CT延迟显像；排尿次数不足3次者，可适当延长延迟显像开始时间(最长延长至2.5h)。扫描条件同常规显像。

1.4 图像重建及融合

PET图像重建采用有序子集最大期望值迭代法(ordered subsets expectation maximization, OS-EM)，图像衰减校正采用CT扫描数据。CT采用标准法重建，重建层厚为4.25 mm，将PET和CT图像传送到Xeleris工作站，进行帧对帧图像对位融合显示。

1.5 图像分析

调阅所有患者的18F-FDG PET图像、CT平扫图像和PET/CT融合图像，删除原来诊断报告，由3位有PET/CT诊断经验的高年资影像医师，通过融合软件进行帧对帧对比分析，目测确认肿瘤病灶，对病例进行再次诊断。同时对PET图像进行半定量分析，方法为手工勾画病灶感兴趣区(region of interest, ROI)，由工作站自动计算标准摄取值平均值(the average standardized uptake value, SUVave)。

1.6 诊断效能评价

膀胱癌原发灶确诊依据术后的病理组织学检查结果；良性病变确诊依据术后的病理组织学检查结果或依据6个月以上的病例随访结果，随访方法包括体格检查、肿瘤标志物和其他血生化检查及其他相关影像学检查(包括PET/CT检查)。将显像结果分为真阳性、假阳性、真阴性和假阴性，并计算灵敏度、特异性、准确率、阳性预测值和阴性预测值。

2 结果

2.1 临床资料

经筛选纳入研究对象的病例共107例，其中男84例，女23例，年龄39−80岁(中位数59)。术后病理确诊膀胱癌73例，分别为尿路上皮癌67例、鳞癌1例、腺癌2例、横纹肌肉瘤1例、肉瘤样癌1例、恶性神经内分泌肿瘤1例。采用国际抗癌联盟的2002年第6版TNM分期法：pTa期21例、pT1期13例、pT2期12例、pT3期20例、pT4期7例。术后病理或临床随访排除膀胱癌34例。

2.2 膀胱内放射性清除情况

2.2.1 常规显像

膀胱内尿液的放射性明显高于周围本底，除pT3b及pT4期膀胱癌PET图像上可见膀胱壁外高代谢病灶，其他低分期膀胱癌PET图像上均难以分辨(图1、图2)。半定量分析膀胱内尿液的SUVave为 19.37±5.63，臀部肌肉的 SUVave为 0.81±0.09，二者的比值达23.91。

2.2.2 延迟显像

62例(57.9%，62/107)膀胱内尿液放射性低于或接近于周围组织，对PET显像诊断膀胱壁病灶无影响(图1、图3)；41例(38.3%，41/107)膀胱内尿液放射性略高于周围组织，对PET显像诊断膀胱壁病灶无明显影响(图2)；口服呋塞米介入促排的有效率为96.3%(103/107)。半定量分析膀胱内尿液的SUVave为 1.89±1.17，臀部肌肉的 SUVave为 0.99±0.26，二者的比值为1.91。另外4例(3.7%，4/107)膀胱充盈差，其内尿液放射性明显高于周围组织，对PET显像诊断膀胱壁病灶有影响，其中有2例年龄较大(84岁和 79岁)，1例膀胱刺激症状明显，无法大量饮水，1例合并有慢性肾炎。

2.3 膀胱癌的诊断

2.3.1 诊断效能

18F-FDG PET/CT延迟显像膀胱癌的典型影像表现为：CT显像见膀胱壁局限性增厚或见肿物呈乳头状、菜花状突出于膀胱壁内/外，部分病灶边缘伴斑点状散在钙化灶；PET显像于相应部位见结节状放射性浓聚影，SUVave为 7.99±4.92(图 1、图 2)。口服呋塞米介入18F-FDG PET/CT双时相显像诊断膀胱癌的灵敏度、特异性、准确率、阳性预测值及阴性预测值分别为 94.5%(69/73)、82.4%(28/34)、90.7%(97/107)、92.0%(69/75)、87.5%(28/32)，结果见表1。

图1 患者，男，68岁，浸润性尿路上皮癌(pT2bN0M0)A、B、C为速尿促排前18F-FDG PET/CT显像图，D、E、F为速尿促排后18F-FDG PET/CT显像图(箭头所指为膀胱癌病灶)Fig.1 A 68-year-old man with urinary bladder cancer (pT2bN0M0).Upper row images (A, B, C) are pre-diuretic scans of whole-body 18F-FDG PET/CT protocol, Lower row images (D, E, F)are post-diuretic scans of delayed pelvic 18F-FDG PET/CT protocol (the arrows indicate the bladder cancer lesion)

图2 患者，女，79岁，浸润性尿路上皮癌(pT1N0M0)A、B、C为速尿促排前18F-FDG PET/CT显像图，D、E、F为速尿促排后18F-FDG PET/CT显像图(箭头所指为膀胱癌病灶)Fig.2 A 79-year-old woman with urinary bladder cancer (pT1N0M0).Upper row images (A, B, C) are pre-diuretic scans of whole-body 18F-FDG PET/CT protocol, Lower row images (D, E, F)are post-diuretic scans of delayed pelvic 18F-FDG PET/CT protocol (the arrows indicate the bladder cancer lesion)

图3 患者，男，39岁，腺性膀胱炎A、B、C为速尿促排前18F-FDG PET/CT显像图，D、E、F为速尿促排后18F-FDG PET/CT显像图(箭头所指为膀胱炎病灶)Fig.3 A 39-year-old man with cystitis glandularis.Upper row images (A, B, C) are pre-diuretic scans of whole-body 18F-FDG PET/CT protocol, Lower row images (D, E, F)are post-diuretic scans of delayed pelvic 18F-FDG PET/CT protocol (the arrows indicate the cystitis glandularis lesion)

表1 18F-FDG PET/CT双时相显像诊断膀胱癌效能Table 1 Diagnostic efficacy of 18F-FDG PET/CT in bladder cancer.

2.3.2 真阳性69例

60例两种显像模式都具有典型膀胱癌征象；5例PET显像于膀胱壁上见局限性放射性浓聚影，而CT显像未见明显异常(3例膀胱充盈差，2例病灶小于0.5 cm)；另外4例CT显像于膀胱壁见软组织结节呈乳头状突入膀胱内，而PET显像于相应部位未见明显放射性浓聚影；上述病例综合两种影像信息均可明确诊断。

2.3.3 假阴性4例

18F-FDG PET/CT显像未见膀胱癌征象。1例为低级别非浸润性乳头状尿路上皮癌(TaN0M0)，因合并慢性肾炎，肾功能较差，呋塞米的膀胱清除作用不明显，PET显像无法分辨膀胱壁病灶，而且膀胱充盈差，对CT诊断也产生了一定影响；另外3例分别为低度恶性潜能乳头状尿路上皮癌(TaN0M0)2例和低级别非浸润性乳头状尿路上皮癌(TaN0M0)1例，虽然膀胱内放射性清除较好，18F-FDG PET/CT显像仍未见明显异常。

2.3.4 假阳性6例

4例18F-FDG PET和CT显像均表现为典型膀胱癌影像特征，术后病理确诊为膀胱肌层内纤维脂肪组织瘤样增生1例、膀胱粘膜炎性肉芽组织伴局部上皮增生活跃1例、膀胱粘膜腺性膀胱炎1例(图3)、纤维素渗出并慢性炎症1例；另外两例因其CT显像呈典型膀胱癌征象，即膀胱壁明显局限性增厚，尽管18F-FDG PET显像相应部位未见代谢增高，18F-FDG PET/CT显像仍误诊为膀胱癌，术后病理确诊为膀胱粘膜炎性肉芽肿1例、纤维素渗出并慢性炎症1例。

2.3.5 真阴性28例

18F-FDG PET/CT显像均未见膀胱癌征象。经临床随访6个月以上排除膀胱癌，包括非特异性膀胱炎7例、前列腺炎9例、IgA肾病4例、无泌尿系统病变者8例。

3 讨论

18F-FDG是葡萄糖的类似物，是目前临床最常用的广谱肿瘤PET显像剂，肿瘤组织摄取18F-FDG增高是诊断恶性肿瘤的重要依据之一[4]。由于18F-FDG经泌尿系统排泄，可随尿液在膀胱内大量聚积，尿液内的放射性明显干扰膀胱癌原发病灶的检出，限制了18F-FDG PET/CT在膀胱癌原发灶诊断中的应用。采取干预措施迅速清除膀胱内的放射性药物，可以克服这一局限性，提高膀胱壁病症的检出率。吴湖炳等[5]采用口服呋塞米或静脉注射呋塞米的方法，进行了28例泌尿系统恶性肿瘤的PET显像研究，结果24例呋塞米促排效果良好(85.7%)，其中3例原发性膀胱癌及1例膀胱癌术后复发促排效果均为良好。李娜等[6]采用口服呋塞米的方法进行了1例膀胱癌PET显像研究也获得了满意的促排效果。上述两项研究的病例数十分有限，但仍提示口服呋塞米的干预措施在清除膀胱内放射性方面，有一定的应用潜能。因此本研究采用口服呋塞米介入的18F-FDG PET/CT双时相显像方法诊断膀胱癌。

纳入本研究的107例患者均顺利完成口服呋塞米介入的18F-FDG PET/CT双时相显像，其中103例肉眼观膀胱内尿液放射性低于或略高于周围组织，对膀胱壁病症的诊断无明显影响，速尿促排有效率达 96.3%(103/107)。本方法与既往的静脉注射呋塞米膀胱清除效果相似[7−10]，且与之相比具有如下优势：(1) 口服给药患者接受度更好，本研究中进行18F-FDG PET/CT检查的疑似膀胱癌患者共143例，仅有7例(4.9%)因合并利尿剂禁忌症，无法完成显像(按本研究病例纳入标准，已予以剔除)；(2)该方法操作更简单易行，可以最大限度的减少医护人员的职业照射。由于呋塞米口服和静脉用药后作用开始时间分别为30−60 min和5 min，达峰时间为1−2 h和0.33−1 h，因此口服呋塞米延迟显像时间是服药后2−2.5 h，而静脉注射呋塞米延迟显像时间是注射药物后0.5−1 h[7−12]，检查时间较长是本方法的不足。本研究中4例速尿促排效果差，其原因为膀胱刺激症状明显而无法大量饮水、年龄过大及合并慢性肾炎，提示饮水量和肾功能状况可能是影响呋塞米介入效果的主要因素。

呋塞米介入措施有效清除绝大部分病例膀胱尿液中放射性药物的干扰后，18F-FDG PET/CT盆腔延迟显像可清晰显示膀胱壁病灶，诊断膀胱癌的灵敏度达94.5%(69/73)。Nayak B等[11]的研究采用静脉注射呋塞米的方式促排，憋尿后进行盆腔的18F-FDG PET/CT延迟显像，诊断膀胱癌的灵敏度为96%(24/25)，另一项研究[12]采用相同的 PET/CT显像策略，用于44例膀胱癌的治疗前诊断，其灵敏度为85%(34/40)。说明呋塞米的给药方式不同，并未影响18F-FDG PET/CT显像对膀胱癌原发灶的诊断。

口服呋塞米介入18F-FDG PET/CT双时相显像可以清除膀胱内的放射性药物，提高膀胱壁病症的检出率，但需注意的是该方法仅从技术上消除了尿液高放射活性的干扰，并未改变病灶本身的生物学特征，因此不可避免地会出现假阴性或假阳性病例。本研究中 3例低分级的早期膀胱癌18F-FDG PET/CT显像假阴性，而5例局灶性的炎症及1例纤维脂肪组织瘤样增生18F-FDG PET/CT显像假阳性，因此分析18F-FDG PET/CT显像结果时，和诊断其他部位肿瘤一样，也应注意结合病史、临床症状及其他辅助检查结果。

4 结语

口服呋塞米的介入方法不但患者接受度好，操作简单，可最大限度的减少医护人员的职业照射，而且可以有效清除膀胱内放射性，提高膀胱癌病灶与膀胱内尿液的放射性对比。采用该介入方法的18F-FDG PET/CT双时相显像可以灵敏、准确地检出膀胱癌原发病灶，对膀胱癌原发病灶的诊断具有重要的临床实用价值。

1 Resnick M J, Bassett J C, Clark P E.Management of superficial and muscle-invasive urothelial cancers of the bladder[J].Curr Opin Oncol, 2013, 25(3): 281−288

2 Lu Y Y, Chen J H, Liang J A, et al.Clinical value of FDG PET or PET/CT in urinary bladder cancer: a systemic review and meta-analysis[J].European Journal of Radiology, 2012, 81(9): 2411−2416

3 Bouchelouche K, Oehr P.Positron emission tomography and positron emission tomography/computerized tomography of urological malignancies: an update review[J].The Journal of Urology, 2008, 179: 34−45

4 Krause B J, Schwarzenböck S, Souvatzoglou M.FDG PET and PET/CT[J].Recent Results in Cancer Research,2013, 187: 351−69

5 吴湖炳, 王全师, 王明芳, 等.呋塞米介入试验在泌尿生殖系统肿瘤18F-FDG PET/CT显像中的应用[J].中华核医学杂志, 2005, 25(4): 206−208 WU Hubing, WANG Quanshi, WANG Mingfang, et al.The preliminary application of Furosemide intervention on PET/CT imaging for tumor of urogenital system[J].Chinese Journal of Nuclear Physics, 2005, 25(4):206−208

6 李娜, 杨春明, 李亚明, 等.PET/CT显像发现膀胱癌1例[J].中国医科大学学报, 2011,40(8): 766−767 LI Na, YANG Chunming, LI Yaming, et al.An accident finding of bladder carcinoma in PET/CT scanning[J].Journal of China Medical University, 2011,40(8):766−767

7 Bouchelouche K, Turkbey B, Choyke P L.PET/CT and MRI in bladder cancer[J].Journal of Cancer Science &Therapy, S14(1): 7692.doi: 10.4172/1948-5956.S14-001.

8 Anjos D A, Etchebehere E C, Ramos C D, et al.18F-FDG PET/CT delayed images after diuretic for restaging invasive bladder cancer[J].Journal of Nuclear Medicine,2007,48(5): 764−770

9 Harkirat S, Anand S, Jacob M.Forced diuresis and dual-phase F-fluorodeoxyglucose-PET/CT scan for restaging of urinary bladder cancers[J].The Indian Journal of Radiology & Imaging, 2010, 20(1): 13−9

10 Kibel A S, Dehdashti F, Katz M D, et al.Prospective study of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for staging of muscle-invasive bladder carcinoma[J].Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(26):4314−4320

11 Nayak B, Dogra P N, Naswa N, et al.Diuretic18F-FDG PET/CT imaging for detection and locoregional staging of urinary bladder cancer: prospective evaluation of a novel technique[J].Imaging European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2013,40(3): 386−393

12 Lodde M, Lacombe L, Friede J, et al.Evaluation of fluorodeoxyglucose positron-emission tomography with computed tomography for staging of urothelial carcinoma[J].BJU International, 2010, 106(5): 658−663