吉西他滨脂质衍生物聚合物胶束的制备及其理化性质和抗肿瘤活性

左 靖，杨 明，李 淼，杜丽娜，金义光

（1．安徽医科大学研究生学院，安徽合肥 230032；2．军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物化学研究室，北京 100850；3．北京化工大学生命科学与技术学院，北京 100029）

吉西他滨脂质衍生物聚合物胶束的制备及其理化性质和抗肿瘤活性

左 靖1，2，杨 明3，李 淼2，杜丽娜2，金义光1，2

（1．安徽医科大学研究生学院，安徽合肥 230032；2．军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物化学研究室，北京 100850；3．北京化工大学生命科学与技术学院，北京 100029）

目的制备吉西他滨（Gem）脂质衍生物及其聚合物胶束，克服Gem体内易失活、不能口服和无靶向性的缺陷。方法合成N-苯甲酰-3′-乙酰吉西他滨（BAG）。用注入法制备载BAG的泊洛沙姆188胶束（BAG∶泊洛沙姆188＝10∶1，mol／mol）；用激光粒度和电位仪测定胶束的粒度和Zeta电位；胶束用负染法透射电镜法观察胶束微观形态。Gem或BAG聚合物胶束5，10，20，30，50，70和90μmol·L－1与人乳腺癌细胞MCF-7培养24，48和72 h，用MTT法测定对MCF-7细胞生长的抑制率。肝癌细胞H22移植瘤小鼠分别iv或ig给予Gem 40 m g·kg－1或BAG聚合物胶束62 m g·kg－1，间隔2 d给药1次，共3次，末次给药后第2天处死小鼠，测定抑瘤率。结果经薄层色谱法、核磁共振氢谱和碳谱、红外光谱和质谱验证，BAG的结构正确。BAG聚合物胶束外观为淡蓝色乳光的透明溶液，粒径为62．82 nm，Zeta电位为－18．8 m V，电镜下呈现球状均匀分布。MTT法实验结果表明，Gem和BAG聚合物胶束分别与MCF-7细胞培养24，48和72 h，其抑制MCF-7细胞生长的IC50分别为40．6和90．0，5．0和14．9，5．0和13．6μm o l·L－1。体内实验结果表明，Gem口服和注射组与模型对照组比较（P＜0．01）、BAG聚合物胶束口服和注射组与泊洛尔姆188空白胶束组比较（P＜0．05，P＜0．01）均具有明显的抑瘤作用；作用强度，BAG聚合物胶束口服优于Gem口服（P＜0．05），BAG聚合物胶束注射优于其口服（P＜0．05），BAG聚合物胶束注射与Gem注射作用相当。结论Gem脂质衍生物能载入泊洛沙姆188聚合物胶束内。BAG聚合物胶束体外对MCF-7细胞生长有抑制作用，iv和ig给药对小鼠H22移植瘤均具有抑瘤作用。BAG聚合物胶束口服优于Gem口服，提示BAG聚合物胶束有望开发成为新型的抗肿瘤口服制剂。

吉西他滨；脂质衍生物；聚合物胶束；抗肿瘤药

DO l：10．3867／j．issn．1000-3002．2014．03．017

目前，抗肿瘤药物由于缺乏体内分布的特异性，在正常组织分布较多，致使毒性作用显著。肿瘤组织血管内皮细胞间隙大，对生物大分子和纳米颗粒的渗透性增强，同时肿瘤组织淋巴循环差，使渗透进入肿瘤的生物大分子及纳米颗粒滞留增强，称为增强渗透和滞留效应，成为肿瘤靶向纳米系统设计的基础［1－2］，如脂质体［3－4］、纳米粒［5－6］、纳米脂质载体［7］和聚合物胶束［8－9］等。上市药物如注射用紫杉醇脂质体（力朴素Ⓡ）、盐酸多柔比星脂质体注射液（格莱Ⓡ）和注射用紫杉醇白蛋白纳米粒（AbraxaneⓇ）均具有良好肿瘤靶向治疗作用，减小了毒性作用。

核苷类药物被细胞摄取后干扰DNA和RNA复制，使细胞代谢和增殖周期中断，广泛用于抗肿瘤治疗。吉西他滨（gem citabine，Gem）是一线核苷类抗肿瘤药，临床上用于治疗胰腺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤［10］。Gem进入细胞后经脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，转化成具有活性的二磷酸核苷及三磷酸核苷发挥抗肿瘤作用。体内普遍存在的胞嘧啶核苷脱氨酶能将Gem迅速脱氨基化而失活。因此，减少或避免脱氨基化成为Gem衍生化研究的热点［11］。本研究合成了Gem 脂质衍生物 N-苯甲酰-3′-乙酰吉西他滨（N-benzoy-3′-acetylgem citabine，BAG），制备载BAG的泊洛沙姆188（P188）胶束，测定其粒径、表面电位及载药量，评价其体内外抗肿瘤作用。

1 材料与方法

1．1 药物、试剂和仪器

Gem，C9H11F2N3O4，纯度99．6%，北京凯莱森医药科技有限公司，批号20110203，临用前用生理盐水溶解；苯甲酸酐、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑和三水合四丁基氟化铵（TBAF·3H2O）均购自北京偶合科技有限公司；乙酸酐，国药集团化学试剂有限公司；乙酸（含量≥99．5%），国药集团化学试剂有限公司；P188，德国巴斯夫公司；除HPLC分析所用试剂为色谱纯外，其余试剂均为分析纯；反应溶剂均经脱水处理。JNM-ECA-400型超导核磁共振仪，日本电子株式会社；LCQ Max型质谱仪，美国Finnigan公司；H-7650型透射电镜，AMT cam era system，80 kV，日本Hitachi公司；Zetasizer Nano ZS型激光粒度和电位仪，英国Malvern公司；MinitroughⅡ型Langmuir膜天平，芬兰KSV公司；L-2310型高效液相色谱仪，日本Hitachi公司；VenusilMP C18柱（5μm，250 mm×4．6 mm），天津博纳艾杰尔科技有限公司。

1．2 细胞和动物

人乳腺癌MCF-7细胞来自北京化工大学。SPF级昆明小鼠45只，20～24 g，雄性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号：SCXK（京）2012-0001。

1．3 吉西他滨脂质衍生化

Gem脂质衍生化主要在酰胺键和糖环上4位羟基进行脂质化，合成步骤参考阿糖胞苷衍生化路线［12］。具体反应过程如下：称取Gem 0．2638 g（1 mmol）溶于50 m L乙醇，80℃搅拌回流5 m in，加苯甲酸酐0．2728 g（1．2 mm o l）继续反应1 h，以后每小时加入苯甲酸酐1．2 mm ol，共加3次，最后1次加入后，继续回流反应1 h。旋蒸除去溶剂后得粗产物。用二氯甲烷溶解粗产物后在硅胶柱上分离，收集带有产物点的洗脱液，除溶剂，得N-苯甲酰-吉西他滨（N-benzoyl gemcitabine，BG）白色粉末，产率71%。取BG 0．1835 g（0．5 mmol）、咪唑0．1126 g（1．6 mm ol）溶于6 m L N，N-二甲基甲酰胺，加入叔丁基二甲基氯硅烷0．1388 g（0．9 mm ol），加干燥管后室温搅拌72 h，加入6 m L甲苯共沸，除溶剂，得透明油状物。用体积分数2%甲醇氯仿溶液溶解油状物后，在硅胶柱上分离，收集带有产物点的洗脱液，除溶剂，得N-苯甲酰-4-叔丁基二甲基硅烷吉西他滨（N-benzoyl-4-tert-butyl dimethyl silyl gem citabine，BTG）白色颗粒。BTG 0．2112 g（0．4 mm o l）溶于12 m L无水吡啶，加乙酸酐（5．3 m L）室温搅拌24 h，除溶剂，残渣用体积分数2%甲醇氯仿溶液溶解后柱层析纯化，得N-苯甲酰-3′-乙酰-4-叔丁基二甲基硅烷吉西他滨（N-benzoyl-3′-acetyl-4-tert-butyl dimethyl silyl gem citabine，BATG）白色糊状物。取TBAF·3H2O 1．5575 g（5 mmo l）溶于5 m L四氢呋喃。另取BATG 0．1511 g（0．28 mm o l）溶于上述TBAF溶液中，室温反应10 m in后，加入乙酸0．1 m L，继续搅拌2 h，除溶剂，得淡黄色油状物，在硅胶柱上分离，得终产物N-苯甲酰-3′-乙酰吉西他滨（N-benzoy-3′-acetylgem citabine，BAG）白色粉末（图1）。

1．4 吉西他滨脂质衍生物结构鉴定

1．4．1 色谱法

参照《中国药典》第二部（2010版）附录V B薄层色谱法，吸取BAG甲醇溶液和Gem水溶液10μL，点于硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇（9∶1，V／V）为展开剂，展开至接近薄层板上缘处取出，晾干，在254 nm紫外灯下观察物质斑点，计算比移值（Rf）。Rf＝点样原点至斑点中心距离／点样原点至溶剂前沿距离。

Fig．1 Synthetic route o f N-benzoy-3′-acetyl-gem citabine（BAG）．Gem：gem citabine；BG：N-benzoyl gem citabine；BTG：N-benzoyl-4-tert-butyl dimethyl silylgem citabine；BATG：N-benzoyl-3′-acetyl-4-tert-butyldimethyl silylgem citabine；BAG：N-benzoy-3′-acetyl-gem citabine．

1．4．2 光谱法

取BAG 20 mg·L－1甲醇溶液和Gem 20 mg·L－1水溶液，依《中国药典》第二部（2010版）附录ⅣA紫外可见分光光度法检测最大吸收波长。按照常规光谱检测方法，对BAG进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱和质谱的检测。

1．5 BAG聚合物胶束制备和理化性质测定

取BAG 0．025 g和P188 0．050 g（BAG∶P188＝10∶1，m o l／m o l）溶于5 m L四氢呋喃中，得到5 g·L－1的BAG四氢呋喃溶液，取2 m L用100μL的微量注射器分次注入到涡旋振荡的2 m L水中，37℃水浴加热除去溶剂和部分水分。用2%磷钨酸溶液对胶束进行负染，透射电镜观察聚合物胶束微观形态。用激光粒度仪测定聚合物胶束粒径分布和Zeta电位。空白聚合物胶束制备同上，只注入含P188的乙醇／四氢呋喃（5∶1，V／V）溶液到水中，水浴加热除溶剂。

1．6 测定BAG聚合物胶束载药量

建立HPLC法测定BAG。色谱条件如下：VenusilMP C18柱（5μm，250 mm×4．6 mm）；柱温：30℃；流动相：甲醇∶水（90∶10，V／V）；流速：1 m L·m in－1；进样量：20μL；检测波长：261 nm。BAG的保留时间为4 m in。取5 mg BAG溶于5 m L THF，得1 g·L－1BAG标准贮备液，用甲醇稀释至0．5，1，10，20，50，70和100 mg·L－1。以峰面积（A）对浓度（c）作图，标准曲线方程为A＝74337c－37047（R2＝0．999）。将BAG聚合物胶束用甲醇稀释100倍，过0．22μm滤膜，取续滤液，测定聚合物胶束中BAG含量。BAG聚合物胶束的载药量（%）＝〔BAG（m g）／BAG（m g）＋P188（mg）〕×100%。

1．7 BAG聚合物胶束体外抑瘤活性评价

将人乳腺癌细胞MCF-7用DMEM培养液稀释至1×107L－1，接种于3块96孔板，每孔200μL，于5%CO2，37℃饱和湿度培养箱培养24 h后，加入不同浓度Gem水溶液和BAG胶束溶液，两者分别以水和空白聚合物胶束溶液作为对照。Gem和BAG聚合物胶束的终浓度分别为5，10，20，30，50，70和90μmol·L－1。培养24，48和72 h后，除去培养液，每孔加MTT溶液20μL，4 h后加150μL二甲亚砜溶液溶解，于酶标仪590 nm处测各孔A590nm，计算细胞生长抑制率［13］。抑制率（%）＝（对照组A590nm－实验组A590nm）／对照组A590nm×100%。

1．8 BAG聚合物胶束体内抑瘤活性评价

无菌条件下抽取荷肝癌细胞H22小鼠腹水，生理盐水稀释至2×1010L－1。小鼠皮下接种0．2 m L H22细胞于右前侧腋下，7 d后腋下有隆起肿瘤硬块即为建模成功。取肿瘤大小均匀的小鼠，随机分为6组，模型组（iv给予等体积生理盐水）、模型＋P188空白胶束组（尾静脉iv，40 m g·kg－1）、模型＋Gem注射组（尾静脉iv，40 m g·kg－1）、模型＋Gem口服组（ig，40 mg·kg－1）、模型＋BAG聚合物胶束注射组（尾静脉iv，62 mg·kg－1，与Gem 40 mg·kg－1等量）和模型＋BAG聚合物胶束口服组（ig，62 mg·kg－1），每组6只。间隔2 d给药1次，共3次。末次给药后第2天处死，取出肿瘤，称瘤湿重，计算抑瘤率。抑瘤率（%）＝（正常对照组平均瘤重－给药组平均瘤重）／正常对照组平均瘤重×100%。

1．9 统计学分析

2 结果

2．1 BAG结构确认

BAG的氢谱、碳谱、红外光谱和质谱结果如下：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：2．100（s，3H，O-CO-CH3），4．356（s，1H，OH），5．768（t，1H），7．510-7．548，8．005-8．026（m，6H，5-CH，苯基），8．001（s，1H，NH），11．448（t，1H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：21．0（CH3），59．0（-CH2OH），121．5（-CF2-），128．5-133．0（苯基），167．3，169．1（-CO-）；FT-IR（KBr，cm－1）：3489．4（-CH2OH），3387．7（C-NH）；3143．4-3077．2，840．7，710．5（＝CH），2964．2-2941．8（CH2，CH3），1749．9（-COO-），1712．6（-CO-），1656．9（-CO-NH-）；ESI-MS（＋）m／z：410．11（M＋H）＋，432．15（M＋Na）＋；ESI-MS（-）m／z：408．10（M-H）＋。BAG是在Gem氨基基团和糖环4-OH上分别连接苯甲酰和乙酰基。因为BAG的1H NMR，13C NMR及红外光谱均显示有甲基基团、-CO-NH-基团和苯环特征峰，表明BAG合成成功。

薄层色谱法验证BAG的Rf为0．8，而Gem的Rf为0，前者呈较强非极性，与其结构相对应。BAG的最大吸收波长为261 nm，而Gem为258 nm。两者相近又不同，表明它们的母核相同，但具体结构不同。

2．2 BAG聚合物胶束的理化性质

BAG是脂溶性分子，可插入P188胶束的疏水性内核中。透射电镜显示，BAG聚合物胶束呈球状，分布均匀（图2）。BAG聚合物胶束粒径为62．82 nm，分布较均匀（图3A）；Zeta电位为－18．8 m V（图3B）。虽然BAG聚合物胶束的表面电位较小，但聚合物胶束外层为长链的聚氧乙烯，阻止了胶束聚集和融合，保证了稳定性。BAG聚合物胶束载药量为（32．83±1．15）%，可满足给药需求。

Fig．2 Negatively-stained transm ission elec tron m icroscope image o f BAG po lymeric m icelles．The arrow shows BAG polymeric m icelles．The morphology of BAG polym eric m icelles was spheres and m icelles distributed evenly．

Fig．3 Size d istribu tion（A）and zeta po ten tia l（B）o f BAG po lym eric m icelles．The measurement was performed on Malvern Zetasizer Nano ZS using the laser dynam ic light scattering m ethod．The peak of num ber m ode size distribution was 68．62 nm．The zeta potentialwas 18．8 m V．

2．3 BAG聚合物胶束体外对人乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用

MTT实验结果（图4）表明，Gem或BAG聚合物胶束0～90μmol·L－1（0浓度的BAG聚合物胶束表示空白聚合物胶束）与人乳腺癌细胞MCF-7培养24，48和72 h，抑制细胞生长的IC50分别为40．6和90．0，5．0和14．9，5．0和13．6μmol·L－1，表明Gem体外对MCF-7细胞生长的抑制作用强于BAG聚合物胶束。另外，空白聚合物胶束在72 h内的细胞抑制率均＜10%，表明空白胶束的细胞毒性很小，BAG聚合物胶束对MCF-7细胞抑制作用主要来源于BAG分子。

Fig．4 lnhibition o f BAG po lymeric m icelles and Gem so lu tion on MCF-7 cells in cubated fo r 24（A），48（B）and 72 h（C）．，n＝3．*P＜0．05，**P＜0．01，compared with BAG polym eric m icelles group of the same concentration．

2．4 BAG聚合物胶束体内对肝癌细胞H22移植瘤小鼠的抗肿瘤作用

由表1可见，① 与模型对照组比较，模型＋P188空白胶束（iv）、模型＋Gem口服和模型＋Gem注射组瘤重明显减轻（P＜0．01）；与模型＋P188空白胶束（iv）组比较，BAG聚合物胶束口服和注射组瘤重亦明显减轻（P＜0．05，P＜0．01）；表明P188空白胶束、Gem口服和注射及BAG聚合物胶束口服和注射对H22移植瘤均具有明显的抑瘤作用。②与模型＋Gem口服组比较，模型＋BAG聚合物胶束口服组瘤重减轻（P＜0．05），抑瘤率达47．1%，表明BAG聚合物胶束口服抑瘤作用强于Gem口服给药。③与模型＋BAG聚合物胶束口服组比较，BAG聚合物胶束注射给药抑瘤作用更明显（P＜0．05）。④与模型＋Gem注射组比较，模型＋BAG聚合物胶束注射组瘤重无显著性差异，两组抑瘤率均达到80%以上，表明BAG聚合物胶束静脉给药其抑瘤作用与Gem相当。

Tab．1 Tum o r inhib ition o f BAG po lym eric m ice lles and Gem on hepatoma cells H22xenograft in m ice

3 讨论

本研究设计并合成了Gem脂质衍生物BAG，用注入法制备得到高度分散、均匀的含P188的BAG聚合物胶束。聚合物胶束常采用透析法［14－15］、薄膜分散法［16］和固体分散法［17］等方法制备。透析法制备时间长，换液频繁，药物易泄漏；因脂质衍生物形成的膜亲水性差，不易分散于水，所以用薄膜分散法制备也比较困难；固体分散法对药物和载体要求较高，不易实现。本研究采用本实验室经典的涡旋注入法［18－19］，能有效分散药物，可得到均匀混悬液，且耗时短，工艺简单。一般认为粒子的zeta电位绝对值大于30 m V时，由于静电相斥作用使体系较稳定。虽然载BAG的P188胶束zeta电位为－18．8 m V，但泊洛沙姆结构中亲水性聚氧乙烯长链有利于胶束稳定，减少了聚集和融合。

体外实验结果表明，Gem和BAG聚合物胶束与MCF-7细胞作用48和72 h，在浓度＜30μmol·L－1时，BAG聚合物胶束对MCF-7细胞的抑制作用明显小于Gem；但当浓度＞30μmo l·L－1时，BAG聚合物胶束对MCF-7细胞的抑制作用与Gem相当。因此推测，BAG聚合物胶束发挥细胞毒性作用必须达到一定时间和浓度。一定时间是指有足够时间BAG可解离成Gem，一定浓度指有足够量Gem的产生。该结果也证明了BAG必须生成Gem后才能发挥对MCF-7细胞生长的抑制作用。同时表明，BAG可能会产生缓释效应。由于细胞培养液中酶很少，使BAG的降解缓慢。BAG进入体内后，酶活性较强，可能较快释放出活性分子。同一浓度BAG聚合物胶束在48和72 h药效均明显高于24 h，说明BAG聚合物胶束有缓释作用，这是其优势之一。

据报道，H22荷瘤雌性小鼠肿瘤重量和体积均明显大于雄性小鼠［20］，为充分体现药效，避免肿瘤体积过大，本研究体内抑瘤实验选用雄性小鼠。研究结果表明，P188空白胶束静脉注射后也具有一定抑瘤作用，这主要是由于泊洛沙姆作为非离子型表面活性剂，能增加细胞膜流动性、消耗ATP并抑制药物外排有关［21］。载药后，抑瘤作用进一步增强。静脉注射给药时，BAG聚合物胶束抑瘤作用与等剂量Gem相当，口服给药时抑瘤作用明显优于Gem口服给药。目前临床上Gem不能口服，原因是药物很容易在胃肠道中失活。而Gem脂质衍生化后，不存在脱氨基反应，因此可能增加了药物的胃肠道吸收。BAG聚合物胶束口服给药时，药效虽不及注射给药，但仍有一定抑瘤作用，这为Gem脂质衍生物口服给药应用提供了实验依据。给药前随机分组，给药后小鼠体质量均有所增加，但无统计学差异（数据略），表明BAG聚合物胶束毒性较小。

目前Gem上市制剂为其盐酸盐注射剂，无法口服。Gem注射剂在体内降解快，毒性大，患者依从性差。口服BAG聚合物胶束有较明显抑瘤作用，为基于Gem的药物治疗提供了口服给药可能。下一步将改进Gem衍生化路线，以增强口服给药效果且达到缓释目的，同时研究其体内药动学特征。本研究为Gem的肿瘤靶向治疗和制备口服制剂提供了一种新思路，有较好的临床应用前景。

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Preparation，physicochem ical p roperties and an ti-tum or activity o f po lym eric m icelles o f one gem citabine lip id derivative

ZUO Jing1，2，YANG M ing3，LIM iao2，DU Li-na2，JIN Yi-guang1，2
（1．Graduate Schoo l，AnhuiMedical University，He fei 230032，China；2．Departm ent o f Pharm aceutica l Sciences，Institute o f Radiation Medicine，Academ y o f M ilitary Medical Sciences，Beijing 100850，China；3．Co llege o f Life Science and Technology，Beijing University o f Chem ica l Techno logy，Beijing 100029，China）

OBJECTlVE To prepare a lipid derivative of gem citabine（Gem）and its polymeric m icelles to overcome the disadvantages of Gem．METHODS N-benzyl-3′-acetyl-gemcitabine（BAG）was synthesized．A BAG-loaded poloxamer polymeric m icelle（BAG∶poloxamer 188＝10∶1，mol／mol）was p repared using an in jection method．The m icelles were characterized w ith a laser partic le size and e lectric charge instrum ent and negative ly-stained transm ission e lectron m icroscopy．Human breast cancer ce lls MCF-7 were cu ltured w ith Gem or BAG po lym eric m ice lles o f 5，10，20，30，50，70，90μmo l·L－1for 24，48 and 72 h，respective ly．The inhibitory rate o f ce lls was m easured w ith an MTT m ethod．The MCF-7 cytotoxicity of BAG po lym eric m ice lles was investigated．A pharmacodynam ic study was performed on the m ice bearing mouse hepatocellular cancer cells H22．Intravenous（iv）and oral（ig）adm inistration was used at the dose ofGem 40 mg·kg－1or BAG polymericm icelles 62 mg·kg－1．The m ice were adm inistered on the 1st，4th and 7th day and sacrificed on the 8th day．Tumor inhibitory rates were m easured．RESULTS The BAG structure was identified by thin layer chrom atograph，1H and13C NMR，in frared ray chromatograph and mass spectrum．The appearance of BAG m ice lles was a slightly b lue suspension．The m ice lles were spheres according to the electron m icroscopic observation．Their size was 62．82 nm and the zeta potentia l was－18．8 m V．The half inhibition concentration（IC50）o f Gem and BAG po lymeric m icelles was 40．6 and 90．0μm o l·L－1，5．0 and 14．9μm ol·L－1，5．0 and 13．6μmol·L－1at24，48 and 72 h，respectively according to the MTT results．According to the in vivo results，compared w ith the tumormodel group，Gem（ig），Gem（iv）and BAG polymeric m icelles（iv and ig）had significanteffecton the tumorweightofH22cellxenograftm ice（P＜0．01）．As foranti-tumor efficiency，BAG polymericm icelles（ig）were better than Gem（ig）（P＜0．05）；BAG polymeric m icelles（iv）were better than BAG po lym eric m ice lles（ig）（P＜0．05），and BAG po lym eric m ice lles（iv）were a lm ost equal to Gem（iv）．CONCLUSlON The lipid derivative o f Gem can be loaded in the po loxam er 188 po lym eric m ice lles．BAG po lym eric m ice lles show in vitro MCF-7 ce ll inhibition and in vivo inhibition o fmouse H22xerogra fts；iv or ig．BAG polym eric m ice lles（ig）show better anti-tum or effect than Gem（ig），indicating that BAG polym eric m ice lles are a p rom ising nove l anti-tum or ora l p reparation．

gem citabine；lipid derivatives；po lym eric m ice lles；antineop lastic agents

s：DU Li-na，Tel：（010）66930216，E-mail：dulina＠188．com；JIN Yi-guang，Tel：（010）66931220，E-mail：jinyg＠139．com

R979．1，R943

A

1000-3002（2014）03-0408-07

Foundation item：The pro jec t suppo rted by National Key Technologies R＆D Program fo r New Drugs（2012ZX09301003-001-009）；and Nationa l Natura l Science Foundation of China（81072598）

2014-01-28 接受日期：2014-05-19）

（本文编辑：齐春会）

国家科技重大专项（2012ZX09301003-001-009）；国家自然科学基金（81072598）

左 靖（1988－），女，硕士研究生，主要从事靶向给药新剂型研究；杜丽娜（1977－），女，博士，副研究员，主要从事纳米靶向制剂和经皮给药制剂研究；金义光（1973－），男，博士，研究员，博士生导师，主要从事分子药剂学研究。

杜丽娜，E-mail：dulina＠188．com，Tel：（010）66930216；金义光，E-mail：jinyg＠139．com，Tel：（010）66931220