系统性红斑狼疮相关肺动脉高压

宋　捷　综述　章海涛　审校

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及全身各器官系统的自身免疫性疾病，呼吸系统是常见的受累器官之一，国内外已广为报道的合并呼吸系统疾病有胸膜炎、间质性肺炎、狼疮肺炎等。近年来，有关SLE合并肺动脉高压(PAH)的报道越来越多[1]。PAH的定义为：在海平面状态下、静息时、右心导管检查平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg，肺毛细血管楔压或左室流出道阻力≤15 mmHg，且有肺血管阻力增加[2]。2008年WHO将PAH分为五型(表1)[3]， SLE相关PAH的类型被列为肺循环高压的第一大类[2,4]。

SLE相关PAH的流行病学研究

既往研究报道SLE患者中PAH的发病率为0.5%～43%[5,6]；而新近的研究发现仅0.5%～17.5%[7，8]。这些研究中SLE相关PAH的发病率差异很大，主要由于研究人群不同、缺乏统一的PAH定义及诊断方法不同(如超声心动图和右心导管检查)等多种因素[5,6]。英国一项大型SLE队列研究中(n=288)，采用超声心动图观察到SLE相关PAH的发病率为4.2%[5]。黄子扬等[9]报道30例初发SLE患者采用超声心动图诊断的PAH发生率高达27%。超声诊断往往受收缩期肺动脉压的影响，与右心导管检查结果相比相差甚远[5]。PAH早期及长期管理登记(REVEAL)收集了美国54个中心的PAH患者资料，是最大的由右心导管检查确诊的PAH患者的队列研究(n=2 967)，其中有641例结缔组织病相关的PAH患者，包括110例SLE相关PAH[10]。

除REVEAL外，其他队列研究也统计了SLE相关PAH的流行病学：以育龄期女性为主，年龄18～40岁；男女比例为1∶10[6，11]。REVEAL队列中，系统性硬化相关PAH的患者多为白种人(83%)，而SLE相关PAH患者中白种人仅占37%。接近1/3的系统性硬化及混合性结缔组织病相关PAH的患者报道有雷诺现象，相比之下，SLE相关PAH的患者有雷诺现象的仅14%(P<0.000 1)。尽管其他的研究估计系统性硬化与SLE相关PAH患者的雷诺现象比例高达90%和45%，REVEAL队列统计的发病率却比较低[12-15]。

表1　2008年Dana Point会议肺循环高压临床诊断分类[3]

SLE相关PAH的发病机制

SLE导致PAH的病理生理学机制尚未完全阐明。PAH的病理生理学涉及多个方面，包括血管炎、原位血栓形成、间质性肺纤维化等，这些因素都增加了肺血管的阻力，导致右心衰竭。免疫及炎症机制在结缔组织病患者的PAH的发病及病情进展中起到了重要的作用，这也为抗炎及免疫抑制疗法奠定了基础。PAH的进展是由于上皮细胞增生、外膜和平滑肌功能失调导致肺血管床减少。基因、环境及其他因素(包括血管扩张素及血管收缩素水平失衡、炎症及未控制的自身免疫反应、增生与凋亡的失衡[16,17])，导致血流受限，这都可使肺血管阻力增加。隐匿的及未治疗的PAH可逐步发展为右心功能不全，最终导致死亡。

SLE相关PAH患者的血管病理特点与特发性PAH相似，包括丛样病变、肌肥大和内膜增生[15]。由于SLE与肺高压的因果关系还未被证实，但仍有很多研究证明SLE的许多因素，如血管炎、原位血栓形成和肺间质纤维化等，可导致肺血管内皮机平滑肌增生，从而引起肺高压[13-15,19]。SLE相关PAH患者中肺血管阻力增加可由多种机制引起，包括缺氧，右心衰竭导致肺静脉高压，抗磷脂抗体阳性导致的原位血栓形成或急/慢性血栓栓塞，非肝硬化门脉高压所致的高输出状态，肺静脉闭塞病(PVOD)或肺毛细血管瘤(PCH)[20-26]。另外，有研究发现SLE相关PAH的患者中存在着血管收缩素与血管扩张素含量的失衡，上皮细胞产生过量的内皮素1、血栓素A2、前列环素抑制剂。SLE引起肺高压的另一个重要的机制是免疫球蛋白与补体沉积于血管壁[27,28]。图1[29]和表2[30]总结了SLE引起PAH的病理生理学及主要发病机制。

SLE相关PAH的临床特征

所有PAH临床表现均相似，SLE合并PAH，除了PAH常见的临床表现外，还有SLE临床特点。PAH可以是SLE的首发症状，也可以在诊断SLE多年后出现。PAH最常见的临床症状为运动后呼吸困难(占95%)，其他症状有慢性咳嗽、胸痛 咯血、水肿及腹水等，心绞痛是心排量严重受限的表现。体检可见颈静脉压升高；心脏听诊可有S2固定分裂音，三尖瓣或肺动脉瓣关闭不全杂音；右心功能不全导致的肝肿大、腹水、下肢水肿等。

Lian等[31]通过单变量及多变量回归分析发现，SLE相关PAH的预测因子，主要包括雷诺现象、抗U1核糖核蛋白抗体、抗心磷脂抗体阳性及浆膜炎(只有单变量的回归模型有显著统计学差异)，作者认为存在这些因素的SLE患者应该进行肺动脉压测定及右心功能评估。

图1　SLE相关PAH的病理生理学

表2　系统性红斑狼疮相关肺动脉高压(PAH)的关键发病机制

雷诺现象作为SLE相关PAH患者预测因子的，其发生率为75%，在所有SLE患者中发生率为10%～45%[6,14,15]。另外，SLE相关PAH的患者抗磷脂抗体综合征的发生率相当高，大约83%，在无PAH的SLE患者中发病率为30%～50%，而在系统性硬化患者中发生率仅7%[30]。

诊　　断

SLE相关PAH的诊断应符合1982年美国风湿病学会制定的SLE诊断标准，同时符合PAH的诊断标准。临床上常通过心脏超声检查评估PAH，但是确诊PAH必须依靠右心导管检查。虽然胸片和心电图、肺功能检查可以评估PAH，但不能作为诊断标准。对于怀疑PAH的SLE患者首选多普勒超声估测肺动脉压，再行右心导管检查进一步确诊，同时需要排除左心功能不全导致的PAH。目前已停止使用“运动时mPAP>30 mmHg”作为PAH的诊断标准，主要原因是健康志愿者运动时mPAP也可超过30 mmHg[32]。

右心漂浮导管检查不仅可以确诊肺高压病，并能对肺高压的严重程度进行评估以指导治疗，同时，还可行急性肺血管扩张试验。大多数SLE相关PAH的患者的急性肺血管扩张试验阴性，此类患者对钙离子拮抗剂治疗无效。

6 min步行距离试验(6MWT)是评价PAH患者运动耐量最重要的检查方法，首次住院的6MWT与预后有明显的相关性，也是评价治疗是否有效的关键方法。PAH的诊断流程见图2[32]。

图2　PAH的诊断流程

治　　疗

SLE相关PAH起病隐匿，进展快，早期诊断困难。一旦出现症状，肺血管病变多不可逆，因而早期诊断、早期治疗是改善预后的关键。原则上首先治疗原发病，其次对PAH进行治疗。部分患者在控制SLE后，PAH明显改善[33]。

针对PAH的一般治疗包括血管扩张剂、钙离子拮抗剂、氧疗、抗凝治疗及中医中药治疗等。血管扩张剂主要包括：内皮素受体拮抗剂(ETRAs)、磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5-I)及前列腺素[2]，各药物的作用机制见图3。SUPER研究组(SUPER 1)Badesch等通过posthoc分析研究了西地那非对于结缔组织病相关PAH患者(n=278)的有效性，其中23%患者为SLE相关PAH。这个双盲试验证明，西地那非20 mg/d服用12周，对于改善肺血流动力学、运动耐量及心功能有显著意义[34]。

正如病理部分所讨论的，SLE相关PAH的形成是由于肺血管持续收缩导致肺中小动脉闭塞，最终导致丛状病变的形成和原位血栓形成。另外，炎症及免疫补体紊乱在SLE相关PAH的病理中也起了重要作用，因此使用糖皮质激素抗炎及免疫抑制疗法也成为了治疗SLE相关PAH的方案，相关研究也在进行中[33，35-38]。

图3　治疗PAH药物的作用机制

预　　后

PAH患者的1年、3年、5年生存率分别为68%、48%、34%，且与心功能分级相关[39]。使用钙离子拮抗剂治疗的5年生存率上升至95%[40]，而使用依前列醇治疗的5年生存率也升至55%[41]。SLE相关PAH患者1年和3年生存率分别为78%和74%[4,42]。系统性硬化相关PAH患者的1年生存率与SLE相关PAH的相似，然而3年生存率仅有47%[30]。在REVEAL队列中，SLE相关PAH患者的1年生存率为94%[8]。对于早期的SLE相关PAH患者，积极的免疫抑制疗法可提高患者生存率。然而，如果患者除了PAH还存在其他的肺部疾病，其生存率会与系统性硬化相关PAH患者相似。

小结:SLE相关PAH发病率各地报道不一，由于诊断方法的完善及预后等因素，此病越来越受到人们的重视。SLE患者中PAH的主要预测因子是雷诺氏现象、抗U1-RNP抗体和抗磷脂抗体阳性。SLE合并PAH患者首要的诊断手段是多普勒超声心动图，但确诊检查为右心导管检查。一旦确诊，SLE合并PAH的患者需要进行使用血管扩张药、抗凝剂及氧疗等。SLE相关PAH患者既往预后较差，近期的生存率有了很大的提高，一部分是由于治疗方案的进步，虽然这些治疗仍在研究中。

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