早期食管癌及癌前病变的内镜切除治疗

2014-03-20杨建民

现代实用医学 2014年7期

杨建民

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早期食管癌及癌前病变的内镜切除治疗

杨建民

早期食管癌及癌前病变的内镜治疗可分为破坏性和切除性治疗，前者包括包括氩离子凝固术、高频电、光动力、微波、激光及射频消融等方法，后者包括内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术、多环黏膜切除术及经胸腔镜微创切除术等方法。破坏性治疗虽可去除病灶，但常不能获得足够病理标本，故多用于残留病灶的补救处理。本文着重叙述目前常用的内镜切除治疗。

1 早期食管癌及癌前病变的定义

1997年美国癌症联合会（AJCC）组织修订的癌症TNM分期对早期食管癌定义为没有淋巴结转移的浅表食管癌，其中上皮内癌称为Tis，黏膜内癌侵犯固有层黏膜称为T1a，黏膜下癌称为T1b。2010年AJCC将Tis定义为高级别上皮内瘤变和原位癌。因此目前早期食管癌的定义为：局限于黏膜上皮层、黏膜层及黏膜下层，同时不伴淋巴结转移的食管癌，即TNM分期的TisN0M0、T1aN0M0及T1bN0M0期。

食管癌前病变定义为：食管黏膜低级别上皮内瘤变（即以往的轻度和中度异型增生）和高级别上皮内瘤变（即以往的重度异型增生）。

2 内镜下黏膜切除术（EMR）

EMR最早是由1973年Dyhle等首先报道的黏膜下注射0.9%氯化钠注射液切除结肠无蒂息肉的方法发展而来，1984年Tada首次将该技术用于诊治早期胃癌，最初称之为“剥脱活检术”，此后主要用于直径2 cm以下消化道平坦型早期肿瘤的内镜治疗，这一技术由于方法简便，创伤小，并发症少，疗效可靠，30多年来在国际上得到广泛推广应用，成为早期食管癌及癌前病变治疗的标准术式之一。

2.1 EMR适应证EMR的适应证各国标准不一，我国有学者认为无淋巴结转移、浸润深度较浅、可完全切除的消化道早癌均为内镜下黏膜切除术的适应证。日本食道协会制定EMR治疗早期食管癌的绝对适应证为：病灶局限于黏膜上皮层（m1）和黏膜固有层浅层（m2）层，范围＜2/3食管周径，长度＜30 mm，病灶数＜3～4个；相对适应证为：病灶浸润至黏膜固有层深层（m3），黏膜下层浅层（sm1），直径30～50 mm，范围≥3/4食管周径或环周浸润，病灶数5～8个。

2.2 EMR操作过程EMR的术式可分为注射后切除术、注射后抓取提起切除术、透明帽辅助内镜黏膜切除术(EMRC)、套扎辅助内镜黏膜切除术(EMRL)、黏膜多次分片切除术(EPMR)等，其中又以EMRC和EMRL为最常用。以上各种术式的操作方法虽略有不同，但基本原则大体相似，方法要点是病变局部黏膜下注射0.9%氯化钠注射液使黏膜层与固有肌层分离，然后切除局部隆起的黏膜，因此对于直径较小的病变可一次性切除，但对于直径较大的病变，则需行多次分片切除。

3 EMR临床疗效

日本Yamashina等对1995年至2010年接受EMR治疗的早期食管癌患者的生存及转移状况进行了长期随访研究。570例中，食管鳞状细胞癌402例：上皮层或黏膜固有层癌280例；黏膜肌层癌70例；黏膜下层癌52例，其中侵及黏膜下层0.2 mm以内(sm1)17例，侵及黏膜下层超过0.2 mm[黏膜下层中层（sm2）] 35例。经过平均50（4～187）个月的随访，上皮层/黏膜固有层癌、黏膜肌层癌及黏膜下层癌的总体5年生存率分别为90.5%、71.1%及70.8%（=0.007），5年累积转移率在前两组分别为0.4%和8.7%，在sm1和sm2组则分别增高至7.7%和36.2%。多因素分析表明侵

润深度是生存和转移的独立相关因素。黏膜癌的5年累积转移率，有淋巴血管侵犯组高达46.7%，无淋巴血管侵犯组则仅为0.7%(＜0.01)。认为EMR术后转移的长期风险主要与病变侵润深度有关，适应证把握时应充分考虑病变的侵犯深度。

4 内镜黏膜下剥离术（ESD）

EMR不能完整切除较大病变，存在病变残留和复发率较高的风险。1996年Takekoshi等首先使用先端部绝缘的特殊电刀(IT刀)，在内镜下将病灶在黏膜下层处与固有肌层分离，避免EMR不能切除大范围黏膜的限制，增加切缘正常黏膜的距离，扩大病变的切除范围，提高整片完整切除率，大大拓宽了EMR的治疗范围，降低了术后复发率。此项技术于2004年被统一命名为ESD。作为消化道肿瘤内镜治疗的重要进展，ESD近十多年来日本等亚洲国家发展很快，欧美等国家也开始接受并开展。ESD现被认为是一种合理、简便的诊治手段，不仅能整块切除较大的病变，且能获得完整的肿瘤组织学信息。就无转移的肿瘤而言，这一技术既能切除病灶、治愈病变，又能保留正常的器官结构。国内由于本项技术所用的特殊电刀（IT刀、钩刀、折曲刀及三角刀等）于2007年9月之后方获得进口许可允许国内销售，开展相对较晚，但广大内镜医师兴趣大、积极性高，尤其在2007年12月上海复旦大学中山医院举办“首届中日内镜黏膜下剥离术高峰论坛”以后，各地纷纷开展。4.1ESD适应证早期食管癌ESD治疗的指征仍有争议，理论上只要未侵及固有肌层、无淋巴及血管转移，不论病灶位置及大小，均可用ESD切除。有研究显示，早期食管癌仅侵润m1和m2时淋巴结转移风险为1.4%，在侵及m3和sm1时淋巴结转移风险为19.2%，而侵及sm2和黏膜下层深层（sm3）时淋巴结转移风险高达41.9%。Eguchi等通过对464例EMR切除病灶标本的分析发现，淋巴结转移在早期食管癌侵及m1、m2、m3、sm1和sm2/3层时的概率分别为0、5.6%、18.0%、53.1%和53.9%。同时Tajima等发现在肿瘤侵犯黏膜下层垂直深度＜200m，病理级别为1级或2级的患者，如果切除的病灶中没有找到微淋巴管及脉管浸润，就不会发生淋巴结转移。目前国内尚缺少相关研究，多认为早期食管癌ESD治疗的适应证为：侵润深度限于sm1以内的非全周性病变，无淋巴结转移证据，病灶数目及大小不限。

4.2 ESD操作过程ESD操作所用刀具及细节可因人而异,大致步骤如下。(1)标记：通过碘染色或NBI放大内镜明确病变范围，并在距病变边缘5mm处用APC、Dual刀或Hook刀电凝作边缘环周标记。(2)黏膜下注射：于病灶边缘标记点外侧多点黏膜下注射，使病灶充分抬起。(3)预切开：用Hook刀于标记点外缘处行一点或多点黏膜开窗。(4)环形切开：用IT刀、Dual刀或Hook刀等专用刀从预切开部位沿标记点外缘将黏膜环形切开并深至黏膜下层。(5)剥离病灶：用IT刀、Dual刀或Flex刀等从黏膜下层剥离病灶，剥离过程中可反复多次黏膜下注射以保持病变与固有肌层分离，直至病灶完整剥离。(6)创面处理：对创面及边缘用APC、止血钳及钛夹等处理，以消除残余病灶及裸露血管，防止迟发性出血和穿孔。

4.3 ESD临床疗效日本经长期研究认为，ESD治疗消化道肿瘤疗效理想，与外科手术相似，而并发症相对少见、可控。Ono等报道日本2002—2008年间ESD治疗食管癌的长期随访资料，84例共107个食管浅表鳞状细胞癌病灶接受了ESD治疗，依据病变侵犯深度分为两组：A组侵犯深度限于黏膜固有层以内，B组侵犯深度超过黏膜固有层。结果两组总体整片完整切除率和完全切除率分别为100%和88%，穿孔伴纵隔气肿见于4例(4%)，没有大出血病例，平均随访632d，15例(18%)例出现可用气囊扩张治愈的食管瘢痕狭窄，1例6个月后出现局部复发，2例黏膜肌层侵润癌于ESD术后第9个月和18个月出现远处转移，随访期内3例死于食管癌，5年生存率两组分为100%和85%。

5 多环黏膜切除术（MBM）

MBM成功应用于早期食管癌及癌前病变治疗，最早见于2006年Seewald等使用Duettemucosectomy kit治疗5例早期食管鳞状细胞癌。MBM技术使用改进的静脉曲张多环套扎器，相比EMR具有不需要进行黏膜下注射，圈套操作相对简单并可重复多次套扎等优势，在抽吸、套扎、切除过程中圈套器一直在工作通道中,同时在整个切除过程中不需要更换内镜。5.1MBM适应证MBM是近几年才发展起来的

新技术，尚处在临床探索阶段，对MBM的适应证还没有统一的认识。因其分块切除的性质，不受病变大小的限制，适应症与扩大的分片EMR相似,目前主要用于Barrett食管、食管异型增生及食管黏膜内癌的内镜切除治疗。

5.2 MBM操作过程内镜检查识别病灶后行卢戈液染色或NBI放大观察进一步确认病变范围，沿病变外缘1～2cm用APC标记切除范围。安装多环连发式MBM内镜专用套扎器置于胃镜头端，自病灶口侧端开始，将套扎器对准病灶上缘，自标记处开始吸引，将病灶标记点吸入透明帽内，释放套扎圈形成假息肉，再用圈套器套住套扎环下方通电切除，取出标本及套扎环。下一次切除自第一次套扎切除的创面下缘处由口侧端向胃侧端逐块套扎并切除剩余病变，直至将所有病灶全部切除。完全切除所标记范围病灶后再次行碘染色以观察是否完全切除病灶，并用APC及止血钳等处理残留病灶、小出血灶及裸露血管等，确定无病灶残留及出血后退镜。

5.3 MBM临床疗效目前有关MBM的临床应用研究国内外均报道较少。中国医科院张月明等报道，采用透明帽辅助的EMR完全切除食管鳞状细胞高级别上皮内瘤变(HGIN)或黏膜内癌（ESCC）的技术难度较大，需要黏膜下隆起和多次套扎分片切除，而MBM技术操作简单，适用于国内ESCC高发的治疗选择。采用MBM治疗41例（HGIN17例，ESCC19例，中度异型增生4例），平均手术时间12（8～24）min，平均套切次数5（3～6）次，全部病例均获得完全切除，除1例穿孔用钛夹封闭外没有发生其他并发症，平均随访15（12～24）个月全部愈合。认为MBM治疗食管鳞状上皮异型增生具有手术时间短、并发症少，可获得足够病理评估的组织标本及可达治愈效果等优势。

6 内镜不同切除方法的比较

最近笔者对ESD和EMR治疗早期食管癌的有效性和安全性进行了Meta分析研究。纳入8篇文献共计1106（ESD/EMR，466/640）个早期食管癌病灶，研究发现ESD较EMR在病灶的整块切除率（98.36%41.79%）、治愈性切除率（90.81%50.65%）、局部复发率（0.55%13.76%）等有效性指标占明显优势(＜0.01)，出血率（0.21%0.63%）和术后狭窄率（10.48%10.15%）差异无统计学意义(=0.89），ESD穿孔率（4.51%）较EMR（1.25%）明显增高(=0.03），手术时间较EMR（77.2 min33.8 min）明显延长(＜0.01)。表明早期食管癌的内镜治疗，ESD的有效性明显优于EMR，安全性则与EMR相似，故ESD法应作为首选。

总之，EMR、ESD及MBM是目前早期食管癌及癌前病变最常用的内镜切除治疗方法。EMR技术应用成熟，安全性和有效性较高，但适应症较窄，有病灶残留复发之忧；ESD适应证较宽，整块切除率高，能够获得完整准确的病理结果，但操作过程精细复杂，手术时间较长，穿孔率较高；MBM适应症与扩大的分片EMR大体相似，操作过程相对简单，无需黏膜下注射、手术时间短、住院费用低，但远期疗效需进一步积累经验。

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