晚期胃癌分子靶向治疗的临床应用

2014-03-20费保莹金婷

现代实用医学 2014年7期

费保莹，金婷

晚期胃癌分子靶向治疗的临床应用

费保莹，金婷

胃癌是世界第二大癌症致死原因。大约70%的胃癌发生在亚洲国家。手术是治疗胃癌的主要方法，但由于多数患者确诊时已处于晚期，已丧失手术机

会。对于晚期胃癌，长久以来以化疗为主，化疗可以延长的中位生存期仅7～11个月。随着分子水平胃癌研究的不断深入，分子靶向药物新型治疗方法已成为晚期胃癌治疗的研究热点。分子靶向治疗对肿瘤细胞具有较高的特异性和选择性，毒副作用较少。目前许多新型分子靶向药物已经应用临床，使患者获益。

1 针对EGFR的胞外单克隆抗体

EGFR是受体ErbB家族的一员，即ErbB1 (HER1)。西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型EGFR单克隆抗体。几项临床研究显示，西妥昔单抗联合化疗对胃癌具有良好的抗肿瘤活性，缓解率（RR)达44.1%～50.0%，中位进展生存期为5.5～8.0个月，预计中位生存期（OS)可达9.9～16个月，且EGFR高表达的胃癌患者预后更好。

然而一直备受关注的西妥昔单抗联合顺铂、卡培他滨一线治疗晚期及转移性胃癌患者（EXPAND）的Ⅲ期临床试验结果却事与愿违。该试验结果显示实验组（联合西妥昔单抗组）中位无进展生存期(PFS)与对照组（未联合西妥昔单抗组）差异无统计学意义（4.45.6个月，=0.32），总生存时间也未见受益（9.410.7个月，=0.96）。该试验未能证实西妥昔单抗联合一线治疗能使晚期胃癌患者受益。该试验的失败也提示，若想在胃癌治疗上有所突破，对肿瘤分子分类的进一步研究是必须的。

2 针对HER2通路的靶向治疗

HER2是ErbB家族另一成员。曲妥珠单抗是人源化的针对HER2的单克隆抗体。一项曲妥珠单抗治疗无法手术的局部晚期、复发或转移性HER2阳性胃癌的大型国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究显示，曲妥珠单抗联合标准化疗方案患者较单用化疗患者OS延长2.7个月，部分缓解从34.5%提高到47.3%，PFS从5.5个月提高到6.7个月，总体生活质量评分均有所提高。该试验首次证实了曲妥珠单抗在胃癌治疗中的里程碑性价值。曲妥珠单抗联合化疗也已成为HER2高表达的晚期胃癌患者的标准一线治疗。但是必须认清，HER2在胃癌中的过表达仅为20%左右，有半数HER2阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗治疗无效，其耐药机制至今尚不明确。帕妥珠单抗是另外一种抗HER2的人源化单克隆抗体，一项帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性的转移性胃或胃食管结合部癌的Ⅲ期临床研究在进行中。

T-DM1是一种新型抗体-药物偶联物，是将曲妥珠单抗和化疗药物美坦新派生物经过特殊偶联技术开发的全新靶向化疗药物。鉴于该药于HER2阳性的乳腺癌患者所显示出的益处，目前评估该药对于进展性或转移性HER2阳性的胃癌及胃食管交界性癌患者疗效的Ⅱ～Ⅲ临床研究正在进行中。

3 针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路的靶向治疗

贝伐珠单抗是一种人源化的VEGF单克隆抗体。多项Ⅱ期临床试验显示，增加贝伐珠单抗后晚期胃癌患者的PFS和OS也有明显改善，但其不良反应需引起重视，主要包括血栓形成、高血压、胃肠道穿孔及心肌梗死等。安全性因素可能会一定程度地制约贝伐单抗在胃癌患者中的应用。

另外一项贝伐珠单抗联合化疗（卡培他滨和顺铂）治疗晚期胃癌的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合化疗后PFS显著延长1.4个月，总体反应率有提高(46%37%，=0.0315)，OS无明显延长。不同人群不同类型的胃癌从贝伐单抗获得的总生存益处不同，而亚洲入组患者中几乎未观察到这种益处。

考虑到大部分一线治疗失败的胃癌患者均接受积极的二线治疗，继贝伐单抗后另一种纯人源化单克隆抗体Ramucirumab应运而生，它能够与VEGFR-2的胞外区特异性结合。一项随机Ⅲ期临床研究评价了Ramucirumab对比安慰剂二线治疗经氟尿嘧啶类或铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效；该研究发现中位PFS较安慰剂组延长了0.8个月，中位OS延长了1.4个月。Ramucirumab和安慰剂分别联合紫杉醇二线治疗胃或胃食管结合部癌的随机Ⅲ期临床研究显示，治疗组的OS延长2.2个月，中位PFS延长了1.5个月。

4 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

拉帕替尼是一种新型双向（EGFR/HER2）TKI类药物。一项用以评价拉帕替尼联合卡培他滨与奥沙利铂(CapeOx方案)一线治疗HER2阳性晚期胃、食管或胃食管结合部腺癌疗效的多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验结果显示治疗组的OS未得到显著延长，但其改善了PFS、RR和缓解持续时间。另外亚组分析显示，在年龄＜60岁以及亚洲的患者中观察到OS显著获益。另一项评价拉帕替尼联合紫杉醇疗效的Ⅲ期临床研究结果显示，实验组与对照组间OS和PFS差异均无统计学意义，但亚组分析却发现中国大陆人群能够从拉帕替尼联合紫杉醇方案中显著获益。鉴于两次试验分析结果显示出亚洲人群的获益，笔者认为进一步在亚洲HER2阳性胃癌晚期患者中开展该药物的前瞻性研究十分必要。

阿帕替尼能够抑制VEGFR2、RET、C-Kit、c-Src等受体酪氨酸激酶的活性。国内李进教授等开展了阿帕替尼对比安慰剂三线治疗转移性胃癌的Ⅲ期临床研究，其结果显示阿帕替尼组患者的PFS和OS均明显长于安慰剂组(均＜0.01)，常见的不良反应包括高血压和手足综合征。该研究结果为晚期胃癌患者二线化疗失败后三线治疗的选择提供了方向。

吉非替尼和厄洛替尼两者都是小分子TKI类药物。Rodriguez等研究报道显示，吉非替尼联合同步放化疗治疗局部晚期胃食管结合部癌，加用吉非替尼总生存率提高(42%28%)，同时并未增加放化疗的不良反应。另一种药物厄洛替尼联合改良FOLFOX6方案治疗转移性食管癌及胃食管交界癌的Ⅱ期临床试验中期结果显示，入组30例患者，14例达到部分缓解，1例达到完全缓解，12例稳定，中位OS为11个月。

索拉非尼和舒尼替尼两者均是多靶点TKI类药物，索拉非尼可抑制VEGF和血小板源生长因子受体间接抑制肿瘤细胞的生长。Kim等报道，索拉非尼联合卡培他滨和顺铂治疗进展期胃癌，总RR为62.5%，中位PFS为l0个月，OS为13.6个月。另一项评估索拉非尼联合奥沙利铂在一线化疗失败胃癌患者中疗效的II期临床试验结果显示中位OS 6.5个月，中位PFS3个月。该试验临床疗效很难评价，因为奥沙利铂单药使用并不是常见二线治疗方法。

舒尼替尼作用靶点包括VEGFR、血小板源性生长因子受体、c-KIT、RET等。多项Ⅱ期临床研究表明，舒尼替尼可延缓晚期胃癌进展且不良反应可耐受，虽然单药作为二线治疗作用有限，但其联合化疗值得进一步研究。当然上述两种多靶点的TKI类药物在晚期胃癌中的真正疗效还需要更多的Ⅲ期临床试验来证实。

5 mTOR抑制剂

依维莫司是一种口服的雷帕霉素衍生物，可阻止mTOR磷酸化p70S6K及4E-BP1，导致G0/G1停滞，抑制肿瘤细胞的细胞周期进程。GRANITE-1研究是治疗一线或二线化疗失败的进展期胃癌，其结果显示未能改善OS，但延长了PFS(1.68个月1.41个月，＜0.01)。一项对比研究紫杉醇联合依维莫司或安慰剂的二线、双盲的III期临床试验正在进行中。

6 针对c-Met通路的靶向药物

c-Met是由原癌基因MET编码的酪氨酸激酶受体，其配体为肝细胞生长因子(HGF)。利妥木单抗是HGF的人源化单克隆抗体。一项随机Ⅱ期临床研究发现，利妥木单抗联合ECX方案较单纯ECX方案能明显改善晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者OS和PFS；在c-Met高表达组和利妥木单抗高剂量组中，利妥木单抗联合ECX方案的疗效更为显著。Onartuzumab是另一种MET的单克隆抗体，Ⅱ期临床研究显示好的结果。目前利妥木单抗和Onartuzumab联合化疗治疗c-Met阳性、HER2阴性及未治疗过的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的Ⅲ期临床研究已经启动。

7 结语

对胃癌生物学更多的了解改变了归类和治疗胃癌的方式。HER2作为一个新的生物学标志出现了，证实了一个15%～20%胃癌亚群。在HER-2强表达的胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗能使中位生存期提高到18个月。HER2单抗的出现被认为在胃癌的治疗中迈出了重要的一步。胃癌的发生、发展、转归是多靶点多环节调控的结果。在大多数临床试验中，靶向一个分子目标不足够引起持久的疾病缓解和治愈。新的治疗策略是抑制肿瘤细胞两个或更多

的分子途径。需要寻找大量与药物和临床研究密切相关的生物学靶点，以及研究如何反转分子靶向治疗中原发和继发的耐药性。

与乳腺癌相似，HER2阳性表达的胃癌患者的生存期可能因新的针对HER2药物如TDM-1和培妥珠单抗的介入而进一步提高。将来，HER2阳性表达的亚群将会遵循一线和二线的治疗方案，与HER2阴性的患者相比，结果是有利的。VEGFR-2抗体Ramucirumab不管是单独的或联合细胞毒类药物，在二线治疗方案中都是标准的选择。两个III期试验都显示它延长已治疗过患者的生存期。下一步Ramucirumab将进入一线治疗方案是很有可能的。患者VEGFR水平和中性粒细胞-1的表达在进一步的确认试验中应该被检测。

mTOR抗体依维莫司在III期临床研究中未取得预期结果，但对某一亚群患者有影响，进一步的生物学靶点研究将有助于证实这个亚群。c-MET抗体的III期临床研究将在2015年公布，如果阳性，胃癌将被可能分为3个不同的亚群：HER2阳性、c-MET和两者皆阴性亚群。

总之，随着对胃癌细胞分子及基因研究的深入，越来越多的靶点被发现，新的靶向药物和临床研究将不断涌现，但其转化为有价值的临床治疗过程较慢。分子靶向治疗药物昂贵，也限制了其在临床上的广泛应用。靶向药物治疗任重而充满希望。筛选出能够预测疗效的分子标志物，进而挑选合适的受益人群，这是目前临床医生靶向治疗成功的关键。相信随着更多研究的开展，将获得更充分的循证医学证据，从而造福于胃癌晚期患者。

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