系统性红斑狼疮中自噬现象研究进展①

王 超 综述 潘庆军 刘华锋 审校 (广东医学院附属医院肾脏疾病研究所，湛江 524001)

自噬(Autophagy)指细胞内的溶酶体降解自身细胞器和其他大分子的过程，受多种基因调控，已明确的自噬相关基因多达30 余种。其中Atg5、Atg6(Beclin-1)和Atg8 被证明为自噬的必要标志。Atg5与Atg12 相结合，形成复合物，通过募集游离的LC3(Atg8)并与其形成共轭复合物，靶向定位在空泡膜上形成自噬复合体支架［1］;Beclin-1(Atg6)既可以通过与Atg14L 作用调节自噬的起始过程，也可以通过与其结合蛋白Rubicon、UVRAG 形成Beclin-1:hVps34:UVRAG 复合物，诱导自噬体的成熟，以及加速细胞内吞后的运输［2］。

近年来，随着对自噬的深入研究，发现在生理、病理情况下自噬都起关键作用。正常生理状态下，细胞均存在基础水平的自噬，用于维持基本生存和清除老化或受损的细胞器。在细胞发生饥饿、能量缺乏等代谢压力时，胞内蛋白、细胞器和胞质通过自噬的作用被包裹、消化，最后被降解成核苷、氨基酸和脂肪酸等补充循环利用，维持细胞的正常代谢和生存。在不同的病理状态下，自噬可能起到保护性作用或损害性作用。在退行性疾病发生时，自噬可以有效清除胞内的变性蛋白质，起到保护作用［3］。反之，肿瘤时，自噬增加了肿瘤细胞对化疗药物的耐药［4］。此外，大量的免疫反应也依赖于细胞内的自噬，包括对病原体的识别和杀伤过程、抗原递呈、淋巴细胞的发育和免疫调节过程［5-8］。因此免疫细胞的异常自噬可能参与了自身免疫性疾病的发生。

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种全身性自身免疫系统紊乱性疾病。常由感染、UV 紫外线照射等因素诱发，并导致全身的免疫失衡，进而发病，但具体的发病机制仍不明朗。

当前，SLE 相关自噬研究刚起步，已有学者对自噬相关基因Atg5 的单核苷酸多态性(SNPS)与SLE易感性的关系做了初步研究，发现自噬不仅参与了SLE 发病，而且是自身免疫性疾病发病的一个共同通路［9，10］。目前更多的研究是对活化的自身免疫细胞的自噬情况的研究［11-13］，发现自噬在T、B 淋巴细胞的活化和增殖中都起到非常重要的作用，但自噬在SLE 发病和治疗中扮演的具体角色尚不完全清楚。因此，我们通过研究自噬在SLE 免疫反应以及免疫细胞活化中的具体作用，将有助于阐明自噬在SLE 发生、发展中的作用，为SLE 的防治提供新的策略。本文谨对自噬在SLE 的发病和治疗中的最新研究进展做一简要综述。

1 自噬与SLE 的发病

研究显示在SLE 的发病中必然伴随着细胞自噬的异常。SLE 自噬受到多条信号通路的调控，其中包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路、Ras/cAMP 依赖的蛋白激酶A 通路和LKB1-AMPK 信号通路等，且各条通路对自噬调控的作用各不相同［14-16］。由于目前针对自噬与SLE 发病机制方面的研究仍在起步阶段，相对研究较多的仅为mTOR 信号通路。

mTOR 是一个线粒体跨膜电位的传感器，其活化是线粒体超级化(MHP)的结果，也是细胞营养及能量状态相关的一种指标，在调节细胞新陈代谢过程中起着重要的作用［14］，在自噬调节方面起到重要作用，抑制自噬的发生。mTOR 具有两种不同的催化亚基:mTORC1 和mTORC2。其中mTORC1 对雷帕霉素敏感，它可以调节翻译、自噬、细胞增殖和细胞的大小;mTORC2 对雷帕霉素不敏感，它主要调控细胞的存活形态。

mTOR 信号通路的异常活化是SLE 发病中淋巴细胞数量、功能异常的重要原因之一。活化的mTOR 可以导致小GTPases(Rab5A 和HRES-1/Rab4)的过表达，重新调节了TCR 相关蛋白在细胞内吞的循环(如CD3ζ)［17］。即HRES-1/Rab4 和Rab5A 的溶酶体的降解增多，可导致CD3ζ 的降解也随之增加，同时FcεRI 代偿性上调，导致Ca2+流量上调，从而导致T 淋巴细胞的异常活化［18］。mTOR 还可以抑制Foxp3 的表达，影响Treg 细胞的生长发育［19］。同时该发现提示在SLE 发病中由于Treg 细胞数量减少，功能下降，而导致其对其他免疫细胞的抑制能力下降［20］，最终导致免疫失衡，促进SLE 的发展。

在SLE 发病过程中，凋亡的细胞因不能及时被清除，大量聚集在淋巴结的生发中心，并且这些凋亡的细胞仍可黏附在滤泡树突状细胞(FDCs)的表面，而FDCs 可通过抗原激活自身反应性B 细胞［21］。在这种情况下，CD8+T 细胞的TCR 识别MHCⅠ类分子复合物的过程中，自噬可能起到了促进抗原加工的作用。在初步理解自噬在自身免疫级SLE 发病当中的作用后，我们或许可以找到通过调节自噬而治疗狼疮的新方法。

2 自噬与SLE 的治疗

研究发现，雷帕霉素作为mTOR 活性抑制剂通过与分子量为12 kD 的FK506 相关蛋白(FKBP12)形成rapamycin-FKBP12 复合物，抑制mTORC1，诱导细胞自噬起到免疫抑制的作用［8］，可有效治疗SLE 的动物模型和临床患者。通过对狼疮鼠模型的研究发现，在两种不同的狼疮鼠模型(NZB ×NZW F1 雌性狼疮鼠和MLR/lpr 狼疮鼠)中，发现通过雷帕霉素干预可以有效减少自身抗体的产生、血管免疫复合物的沉积和蛋白尿，并且生存期也明显延长［22，23］。在临床方面，Fernandez 等［24］用雷帕霉素治疗SLE 患者后发现，雷帕霉素不仅可以抑制SLE 的活动，还减少了SLE 患者糖皮质激素的治疗剂量。进一步研究患者T 细胞，发现雷帕霉素可以减少HRES-1/Rab4 和Rab5A 的表达，减少了CD3ζ 的丢失和FcεRI 的过表达，也使Ca2+的流量趋于正常［25，26］。

但是雷帕霉素水溶性差的特点限制了它在临床上的应用，因此针对mTOR 活性的水溶性药物相继问世，其中替西罗莫司(CC1779)已经被批准用于临床治疗肾细胞癌，其他类似药物也都被批准用于肾移植减少排斥反应和冠状动脉狭窄的临床治疗［27］。另一个mTOR 抑制剂-AZD8055，也是治疗SLE 的备用药物［28］，AZD8055 是一种口服的生物制剂，可同时抑制mTORC1 和mTORC2 的活化。

同时，SLE 患者极易伴发恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤［29］。因此，这类药物还可以减少SLE 患者伴发肿瘤的风险。

在MHC 分子的抗原递呈过程中也有自噬的参与，干预自噬即可以干预这一过程。无论在系统性红斑狼疮患者还是MRL/lpr 狼疮鼠模型当中，P140肽段均起到一定的保护作用。剪接体P140 肽段可以通过下调抗原递呈B 细胞的自噬流量而降低MHCⅡ类分子的稳定性［26，30］。在MRL/lpr 狼疮鼠模型中，P140 肽段可以导致内生性自身抗原递呈的缺陷，从而减少T 淋巴细胞激活信号的产生。

3 SLE 治疗药物对细胞自噬的影响

SLE 发病过程中存在自噬的异常，已有的治疗SLE 的药物可不同程度地影响自噬，进而影响其治疗效果(表1)。值得注意的是作为SLE 治疗的一线药物的糖皮质激素和羟氯喹在自噬的调节上起到相反的作用。地塞米松作为糖皮质激素的代表药物，已被证实可以通过抑制mTOR 磷酸化从而对自噬起到诱导促进的作用［31］;而羟氯喹则通过干扰溶酶体的酸化，影响溶酶体的吞噬功能，阻碍了自噬溶酶体的形成，影响自噬的降解。

因此，对SLE 治疗而言，现有药物对自噬的调控到底起到积极作用还是消极作用，有待更加深入的研究。

4 问题与展望

目前关于自噬在SLE 发病过程中的作用的研究才刚起步，很多结果尚存争议。但提示，自噬在SLE 发病过程中起重要作用，靶向调控自噬可能为SLE 的治疗提供新的策略。

表1 临床常用药物对自噬的影响Tab.1 Effects of clinically used drugs on autophagy

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