Hcy、FA、VitB12 及CA15-3 联合检测在乳腺癌患者中的应用价值

高翠红 赵玉萍 (河北省唐山市妇幼保健院检验科，唐山 063000)

同型半胱氨酸Hcy(Homocysteine，Hcy)是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含巯基的氨基酸，其代谢过程需要FA、VitB12 辅酶的参与，有报道恶性肿瘤患者如结直肠癌、卵巢癌及乳腺癌血浆Hcy 升高，乳腺癌患者血浆及囊液中血浆Hcy 升高，且其血清叶酸、维生素B12 水平显著下降，并认为低叶酸摄入可能是乳腺癌的危险因子［1］，另外糖类抗原CA15-3 是乳腺癌重要的特异性标志物，国内外尚少见乳腺癌患者中Hcy、CA15-3 与FA、VitB12 水平的变化及其相关性的报道，本文旨在探讨四项指标联合检测对乳腺癌患者的临床诊断及病情的判断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院妇科及普外科乳腺癌初诊住院病人55 例，平均年龄40.2 岁。其中Ⅰ、Ⅱ期25 例，Ⅲ期12 例，Ⅳ期18 例。乳腺良性肿瘤初诊患者35 例，平均年龄38.9 岁。所有病例均为临床确诊病例，均经影像学、B 超、CT 或MRI 证实及病理学明确诊断，均未行放、化疗治疗。正常人50 例为同期健康体检人员，均为女性，平均年龄39.4 岁。所有体检者均经体检和实验室检测证实心、肝、肾和胰脏功能正常，实验前未服用任何药物。在对照组病例的选取上，我们挑选一些与乳腺肿瘤病人年龄、性别相匹配的健康人的样本与乳腺肿瘤病人进行比较，从而尽量减少疾病以外的因素带来的误差。三组年龄经方差分析及卡方检验无统计学差异(P ＜0.05)。

表1 乳腺癌组和对照组血清Hcy、FA、VitB12 和CA15-3 浓度的比较(±s)Tab.1 Comparison of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 with breast cancer patients and control groups(±s)

表1 乳腺癌组和对照组血清Hcy、FA、VitB12 和CA15-3 浓度的比较(±s)Tab.1 Comparison of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 with breast cancer patients and control groups(±s)

Note:Compared with normal control group，1)P ＜0.05;Breast cancer compared with breast benign tumor group，2)P ＜0.05.

表2 乳腺癌组不同临床分期Hcy、FA、VitB12 和CA15-3水平(±s)Tab.2 Different clinical stages of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 in the breast cancer group(±s)

表2 乳腺癌组不同临床分期Hcy、FA、VitB12 和CA15-3水平(±s)Tab.2 Different clinical stages of Hcy，FA，VitB12 and CA15-3 in the breast cancer group(±s)

Note:1)P ＜0.05，compared with Ⅰand Ⅱstages.

1.2 方法 所有受试对象均于清晨空腹抽取静脉血于促凝管中，离心后分离血清置于-80℃冰箱中保存备用。采用罗氏2010 型电化学发光免疫分析仪和配套试剂盒检测血清中FA、VitB12、CA15-3 水平。以叶酸水平＜6.59 nmol/L 为缺乏，VitB12 ＜180 pmol/L 为缺乏，以CA15-3 ＞30 U/ml 为阳性标准。Hcy 测定采用Beckman 全自动分析仪及其配套试剂测定，以Hcy ＞16 nmol/L 为阳性标准。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0 统计软件进行实验数据的统计分析，各组数据以±s 表示，每组数据均行方差齐性检验，在此基础上采用独立样本均数比较的t 检验，相关性分析采用pearson 直线相关性分析方法，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌及乳腺良性肿瘤患者和正常对照组血清Hcy、FA、VitB12、CA15-3 水平的比较 见表1。乳腺癌患者与乳腺良性肿瘤患者和正常对照组之间Hcy、CA15-3 水平相比明显升高，均有显著性差异(P ＜0.05)，乳腺癌患者与乳腺良性肿瘤患者和正常对照组之间FA、VitB12 浓度显著降低，差异有显著性(P ＜0.05)，而乳腺良性肿瘤和正常对照组间均无明显差异(P ＞0.05)。

2.2 乳腺癌不同分期Hcy、FA、VitB12、CA15-3 水平 见表2。表2 显示，乳腺癌早期患者(Ⅰ、Ⅱ期)与晚期(Ⅲ、Ⅳ期)血清Hcy、FA、CA15-3 水平比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，Hcy、CA15-3 随临床分期递增而递增，FA 水平提示随临床分期递增而递减。VitB12 两组间无显著性差异(P ＞0.05)。Hcy、FA、CA15-3 可能与乳腺癌的发生发展有关。

2.3 相关性分析 乳腺癌组血清Hcy 水平与FA、VitB12 浓度呈负相关(P ＜0.05)，相关系数分别为r=-0.34，r=-0.54。CA15-3 与Hcy 呈正相关r=0.378，CA15-3 与FA 呈负相关，r=-0.361。

3 讨论

Hcy 是一种含巯基的氨基酸，人体内不能自身合成，主要通过两种途径来调节Hcy 的代谢，一种是经转甲基转换成蛋氨酸，此过程需要FA 和VitB12 及亚甲基四氢叶酸还原酶的参与;另一种是经转巯基作用转换成胱硫脒，此过程需要5-硫酸吡哆醛参与。因此，FA 和VitB12 的缺乏或代谢过程中一些酶的缺陷，可导致血液中蛋氨酸的再生成，从而导致血液中Hcy 在体内的蓄积。有报道称各种肿瘤患者均可见血Hcy 升高，如肝癌、结直肠癌、妇科肿瘤［2］。本研究结果也表明，乳腺癌患者血清中Hcy 水平显著高于对照组，这提示乳腺癌患者体内可能存在蛋氨酸代谢障碍，主要原因可能是因为FA和VitB12 的缺乏，使其作为辅酶参与核酸形成不足，客观上造成蛋氨酸循环的速度减慢，使血清中Hcy 水平持续性升高。

CA15-3 作为乳腺癌的重要特异性标志物已得到公认，血清Hcy 水平的升高与血清肿瘤标志物水平的升高一致，并且血清Hcy 水平更能反映体内肿瘤细胞的活性［3］，本组研究的乳腺癌组和水平均高于对照组，差异均有统计学意义，表明乳腺癌患者血清Hcy 水平的升高与其肿瘤标志物CA15-3 水平的升高具有一致性，同时乳腺癌组FA 水平与CA15-3的变化呈负相关，表明乳腺癌患者FA 的降低也可导致的CA15-3 的上升。

叶酸是人体内必不可少的营养物质，与细胞内DNA 合成、修复以及正常甲基化有关，流行病学研究发现叶酸状态与宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等有关。其缺乏可干扰DNA 甲基化和DNA 生物合成，从而改变肿瘤抑制基因的表达而增加了肿瘤的形成，最终导致肿瘤的发生。VitB12 作为一碳单位代谢的辅酶，在甲基传递过程中起着重要的作用，其缺乏导致DNA 甲基化异常，最终导致乳腺癌的发生。

本资料还表明，FA 和VitB12 在乳腺组比对照组及乳腺良性肿瘤组显著降低，与以往研究结果一致。FA 和VitB12 降低我们分析一是由于乳腺癌患者消化系统受损，其消化吸收功能有缺陷，导致营养物质摄入不足，使FA 和VitB12 含量下降;二是由于乳腺癌患者S-腺苷蛋氨酸的缺乏，影响了调节基因的表达，DNA 甲基化降低，激活原癌基因，改变了抑癌基因的表达，导致肿瘤的发展。

国外学者报道［4，5］，高水平同型半胱氨酸。叶酸、维生素B12 的长期不足与患乳腺癌的风险高度相关，说明其水平变化与乳腺癌的发生有一定联系。血清Hcy 升高和血清FA 和VitB12 水平降低可能是乳腺癌的危险因子。有报道认为CA15-3 是乳腺癌特异肿瘤标志物，但其对肿瘤的早期诊断不足［6］。Hcy、CA15-3 随临床分期递增而递增，FA 水平提示随临床分期递增而递减，Hcy、FA、CA15-3 可能与乳腺癌的发生发展有关。因此，不能单采用某一单项作为乳腺疾病的评估指标，Hcy 与FA、VitB12 四项指标联合检测能提高疾病判断的可靠程度，

［1］Tallova J，TomandJ ＆Bicikova M.Homocysteine in breast cyst fluid.Eur J Clin Invest，2001，31(8):623-627.

［2］Ma J，Scampfer MJ，Christensen B，et al.A polymorphismof the methionine synthase gene:association with plasma folate，vitamin B12，homocys teine and colorectal cancer risk.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1999，8(5):825-829.

［3］Sun CF，Haven TR，Wu TL，et al.Serum total homocysteine increases with the rapid proliferation rate of tumor cells and decline upon cell death :A potential new tumor marker［J］.Clinica Chimica Acta，2002，321(2):55-58.

［4］LIN CC，YIN MC.B vitamins deficiency and decreased antioxidative state in patients with liver cancer［J］.Eur J Nutr，2007，46(5):293-299.

［5］Ghoshal K，Li X，Datt AJ，et al.A folate and methyl deficient diet alters the expression of DNA methyltransferases and methyl CpG binding proteins involved in epigenetic gene silencing in livers of F344 rats［J］.J Nutr，2006，136(6):1522-1527.

［6］曾利军，陈建魁，于 农，等.血清CEA，CA153 和CYFRA21-1联合检测对乳腺癌的诊断价值［J］.临床误诊误治，2011，24(6):72-73.