糖尿病肾病发病机制研究进展

刘必成，刘怡然

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糖尿病肾病发病机制研究进展

刘必成，刘怡然

我国糖尿病发病率已日渐增多，作为其主要并发症之一的糖尿病肾病（DN）也已成为引起慢性肾脏衰竭的主要病因之一。探讨DN发生机制一直是肾脏病领域重要的课题。近年来大量研究表明，代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、细胞因子及血流动力学障碍等因素参与了DN的发病。本文结合本人的研究对此进行简要文献综述。

1 糖代谢紊乱

1.1 血糖血糖升高是糖尿病的主要临床表现，也是引起DN的最主要原因。现已明确血糖短暂性升高或是波动幅度增大，也会产生长期效应，促进DN发生和发展。有研究表明，血糖浓度波动不稳定对肾小球系膜细胞的损伤比恒定高血糖更严重。而且即使血糖已得到控制并维持多年，其引发的“代谢记忆”仍然影响着疾病的发展。高糖可引发多种代谢和血流动力学紊乱，如诱导形成糖基化终末产物（AGEs），增加活性氧（ROS）水平，激活多元醇通路和肾素血管紧张素系统（RAS）等，从而介导多种糖尿病特征性病变。

1.2 AGEs的生成糖尿病长期高糖状态时，葡萄糖通过糖化这一非酶性生化反应与血浆蛋白、脂质及核酸等形成共价加合物，产生AGEs。它的形成是DN发生的一个关键因素。AGEs可激活肾小管上皮细胞内人核因子B（NF-B）及系膜细胞内转录生长因子TGF--Smad信号通路，加剧炎症反应和肾脏纤维化。AGEs还可激活AGEs的特异性受体（RAGE），抑制蛋白磷酸酶-1核抑制剂（NIPP-1），导致足细胞肥大和肾小球炎症。阻断AGEs与RAGE间相互作用，可降低足细胞内血管内皮生长因子（VEGF）表达，减轻蛋白尿，使肾小球内转化生长因子-（TGF-）表达下调，炎性细胞浸润减少。Sasai等还发现AGEs可以上调肾小管上皮细胞中纤溶酶原激活物抑制剂-1和组织型转谷氨酰胺酶（mRNA）的表达，两者在调节细胞外基质（ECM）降解中皆发挥重要作用。此外，AGEs还是诱导小管上皮细胞招募促纤维化巨噬细胞的强有力刺激物。

1.3 多元醇通路多元醇通路被认为是引起DN功能和结构性病变的重要起始因素之一。高糖环境下，多元醇通路被激活，在醛糖还原酶（AR）的催化下葡萄糖转变为山梨醇，导致山梨醇的积聚。高浓度的山梨醇会使细胞内渗透压明显升高，导致细胞水肿。AR是多元醇代谢通路的限速酶，近期有研究发现AR可下调系膜细胞内miR-200a-3p/141-3p，后者可使糖尿病小鼠肾皮质和肾小球纤维化程度加重，尿白蛋白增加，加剧DN。除了AR，果糖激酶也是参与DN发生发展的重要调节物质之一。AR的催化产物山梨醇在肾小管内可经果糖激酶作用转变为果糖，导致ATP的大量消耗，促炎细胞因子的表达及氧化应激，加剧DN进展。

2 脂代谢紊乱

糖尿病患者还常伴有脂代谢紊乱，其也是导致DN的重要因素。脂代谢紊乱通常表现为三酰甘油（TG）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。1982年，Moorhead和同事提出脂质肾毒性学说，该学说认为高脂血症是肾小球硬化发生发展的独立致病因素。蛋白尿、白蛋白水平下降和随之发生的高脂血症会加剧DN进展，其病变过程类似动脉粥样硬化。当

DN患者血脂过高超过脂肪组织的储存和分解代谢能力，脂质可沉积在肾脏系膜区，造成系膜细胞的增生，ECM聚集，继而导致肾小球硬化。渗入肾小球的巨噬细胞和单核细胞吞噬脂质，转变为泡沫细胞，加重肾小球硬化。脂质肾毒性学说近年来也在不断被完善，如有学者强调了炎症应激在扰乱脂质稳态中的重要性。肾小球在受到炎症等起始损伤因素刺激后，脂质代谢调节紊乱，继而发生一系列病理改变，加剧肾脏损伤。因此，控制DN患者脂代谢紊乱是缓解DN的有效手段，多不饱和脂肪酸饮食就可通过减少脂质在肾脏的沉积，延缓DN进展。

3 血流动力学改变

3.1 血流动力学异常DN早期在高血糖等因素作用下，肾内血流动力学即发生异常，表现为肾小球高滤过、高灌注，肾小球毛细血管内高压。血流动力学的改变使肾小管血管内皮及上皮细胞损伤，破坏正常滤过屏障，还可致肾小球局灶性硬化、系膜扩张及基底膜增厚。多种血管活性物质分泌异常也参与了DN进展。

3.2 RASRAS具有调节血压和维持体内电解质稳态的重要作用。肾内RAS激活，特别是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）表达增加是DN发生的重要机制。RAS系统异常对肾脏代谢及血流动力学改变皆有重要影响。有研究发现AngⅡ对肾脏细胞的刺激效应类似于高糖，能刺激系膜细胞合成基质蛋白，抑制胞内蛋白酶活性（如胶原酶及纤维蛋白溶酶），上调TGF-表达。同时，高血糖自身也可以激活肾内RAS。AngⅡ除了与高血糖有协同作用外，与脂质紊乱也有着密切联系。AngⅡ可增加人系膜细胞内的脂质小滴沉积，加剧肾小球硬化。尿液中AngⅡ与尿液中微球蛋白-1（DN早期近端肾小管功能失调标记物）有良好的相关性，能较准确的反应DN患者因肾内RAS激活引起肾小管损伤程度，因此尿液AngⅡ有希望成为DN时小管内RAS激活的标记物。近年来，以RAS为治疗靶点的研究也取得了新的进展。已发现血管紧张素抑制剂(ARB)厄贝沙坦不仅可以降低糖尿病小鼠血压及蛋白尿，还能减轻小鼠足细胞的丢失。体外实验也发现厄贝沙坦有对抗AngⅡ诱导HK-2细胞肥大的作用。联合应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和ARB可能能更有效减轻蛋白尿，降低血压和心血管并发症发病率及病死率。RAS中具有拮抗AngⅡ作用的Ang1-7也被发现可减轻DN小鼠系膜扩张和白蛋白的漏出。其缓解肾脏纤维化的机制可能与信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路的去磷酸化有关。

4 氧化应激

越来越多的证据表明，糖尿病微血管和大血管并发症所涉及到的主要致病通路中，有一个共同环节—即发生氧化应激。糖尿病疾病状态及胰岛素抵抗皆在氧化应激的发生中起着重要作用。ROS通过改变靶组织代谢和改变肾脏血流动力学而成为患者发生高血糖合并血管并发症的主要因素之一。NADPH氧化酶、AGEs、多元醇通路缺陷、非偶联一氧化氮合酶（NOS）等大分子都与ROS产生增多有关。过多的ROS可调节蛋白激酶C（PKC）、丝裂原激活蛋白激酶类及多种细胞因子，转录因子激活，并最终导致ECM过度沉积，发展为肾脏纤维化和终末期肾病（ESRD）。其中肾小球内PKC的激活与系膜扩张、基底膜增厚以及内皮细胞功能失调相关。DN时RAS也可以通过ROS进一步加重肾脏损伤。抗氧化治疗已被证实是有效的治疗DN手段，白藜芦醇、巴多索隆等药物被发现可以通过其抗氧化作用，延缓DN的进展。

5 炎性反应

固有免疫反应激活与慢性炎症反应是DN重要的发病因素。炎症DN小鼠模型已经成功被建立，是深入研究炎症在DN中作用的有效工具。现已发现多种炎性分子如急性期反应物、炎性因子、黏附分子及趋化因子都参与促进DN的发生发展。游离脂肪酸（FFA）、高血糖和肥胖可通过PKC和ROS激活NF-B，使多种细胞因子表达上升。高血糖还可刺激巨噬细胞分泌IL-12，后者可刺激CD4细胞分泌IFN-。后者与蛋白尿严重程度、肾小球滤过率估计值（eGFR）下降程度正相关。还有研究发现结缔组织生长因子(CTGF)和整合素连接激酶（ILK）在高糖诱导的足细胞表型转变过程中起重要作用，而足细胞经历间质转变（EMT）后，最终会导致蛋白尿和肾脏纤维化。CTGF还在AngⅡ诱导近端肾小管细胞肥大过程中起重要调节作用。我们之前发现应用AngⅡ

拮抗剂厄贝沙坦，能抑制ILK活性，减轻糖尿病小鼠足细胞的损伤，延缓单侧输尿管结扎小鼠肾脏纤维化程度。此外，NLRP3炎性小体在DN中的作用也受到越来越多的关注。有研究发现胞外ATP可使P2X受体激活NLRP3炎性小体，继而引起IL-1和IL-18的活化及释放，加剧DN肾小管间质炎症。

6 miRNAs

miRNAs是调控基因表达的非编码RNAs，在多种生理及病理过程包括细胞增生、分化、凋亡及癌变中发挥着重要作用。近年来，人们发现miRNAs与肾脏纤维化密切相关，参与DN发生发展。高血糖、炎性因子、蛋白尿、高血压及缺氧等都能使肾内miRNAs表达谱发生改变，继而诱导EMT及内皮-间叶细胞转化（EndMT），最终导致肾脏纤维化。DN患者尿液标本中EMT标记物-SMA、纤连蛋白mRNA、足细胞标记物突触极蛋白及CD2-APmRNA水平都升高，且与DN进展正相关，因此检测尿沉渣EMT相关基因及足细胞相关分子表达水平可能成为判断DN进展程度的新方法。已有研究初步发现mRNA序列分析是一种检测尿沉渣中mRNA表达情况的有效手段，具有高通量、高敏感度等优点。当然，miRNAs家族中也有有益于肾脏的成员，如近期有研究发现miRNA-29a可通过增加肾病蛋白乙酰化，减轻高糖引起的足细胞损伤。

7 结语

DN造成的肾脏损害严重危害着人类健康，其发病机制与多种因素密切相关，包括糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、血流动力学异常、氧化应激及炎性反应等，并涉及到多条信号通路。其确切机制至今仍未完全阐明。进一步深入研究DN发病机制，对指导临床更新糖尿病及DN防治策略具有十分重要的意义。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.001

R587.2

C

1671-0800(2014)08-0921-03

210009江苏省南京，东南大学肾脏病研究所；东南大学附属中大医院

刘必成，教授，主任医师，博士生导师，中华医学会肾脏病学分会秘书长，江苏省医学会肾脏病学分会主任委员。Email：liubc64@163.com