LEEP治疗宫颈上皮内瘤变术后复发临床特征及影响因素研究

余月萍　杨慧娟

[摘要] 目的 分析超高频电波刀宫颈锥切（LEEP）治疗宫颈上皮内瘤变（CIN）术后复发的临床特征及影响因素。方法 回顾性分析256例行LEEP治疗的CIN患者临床和病理学资料，定期复查确诊随访期间复发病例，采用单因素分析和多因素非条件Logistic回归分析模型进行分析。结果 256例术后检出复发55例，复发率为21.48%，复发病例术后人乳头瘤病毒（HPV）检测均为阳性，低危型向高危型转变率显著高于高危型向低危型转变率（P<0.05），复发后HPV阳性率和高危型HPV阳性率较术前高。复发后整体病变程度有所减轻，但术前病变程度与复发病变程度呈正相关（r=0.398，P<0.05）。年龄、吸烟、绝经、高危型HPV感染、病变程度、切缘情况、腺体累及、病变象限累及数目均与CIN患者锥切术后复发有关（P均<0.01）。高危型HPV感染、病变程度、切缘情况及腺体累及是CIN患者锥切术后复发的独立危险因素（P均<0.01）。结论 CIN患者LEEP术后复发率及复发后高危型HPV检测阳性率较高，高危型HPV感染、病变程度、切缘情况及腺体累及是CIN患者复发的独立危险因素。

[关键词] 宫颈上皮内瘤变；宫颈锥切术；人乳头瘤病毒；复发；危险因素

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）05-0014-04

宮颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一组与宫颈癌的发生发展关系密切的癌前病变，约66% 未经及时治疗的CIN2/CIN3的患者可能发展为原位癌[1]。LEEP术是清除CIN病变的首选方式，但术后仍有病灶残留或复发的可能，不仅影响治疗效果，还可能增加宫颈癌预防难度，因此，术后应坚持随访，以及时发现和诊断CIN复发进一步干预治疗[2]。CIN锥切术后复发受到多种因素的影响，早期筛选高危人群进行有针对性的预防，将有助于减少CIN复发以及进一步发展为宫颈癌的风险。本研究对我院诊治的256例CIN临床、病理及随访资料进行回顾性分析，探讨CIN患者LEEP术后复发的临床特征及危险因素，为临床提供参考。

1对象与方法

1.1研究对象

选择2008年3月～2011年5月于我院就诊的323例CIN患者为研究对象，均采用LEEP术治疗，术后12个月内每3个月进行门诊复查和电话随访，术后第2年每半年进行门诊复查和电话随访，随访时间至少24个月，剔除无法完成随访或失去联系的患者67例，共纳入研究256例，年龄24～60岁，平均年龄（38.79±7.36）岁，均经宫颈细胞学和宫颈组织病理学确诊，CIN1级78例，CIN2级109例，CIN3级69例。

1.2调查方法

收集256例患者详细临床及病理学资料，包括年龄、吸烟、绝经、HPV感染及HPV亚型、病变程度、切缘情况、腺体累及病变范围。术后3、6、9、12、18、24个月进行人乳头瘤病毒（HPV）检测、妇检、阴道镜、宫颈液基细胞学检测及病理学活检复查以诊断是否复发及复发后HPV感染情况，回顾性分析LEEP术后2年内转归及复发的相关因素。

1.3诊断标准

CIN诊断依据2006年世界卫生组织女性生殖器官肿瘤病理学诊断标准[3]。CIN病灶复发诊断：术后宫颈液基细胞学检测或阴道镜下异常，病理检查确诊病灶阴性，随访复查宫颈液基细胞学检测异常并经阴道镜下取多点活检或颈管搔刮进行病理学检测，证实病灶存在[4]。

1.4统计学处理

计数资料采用Chi-square检验，等级相关性采用Spearman相关分析，复发危险因素采用多因素非条件Logistic回顾模型进行分析，采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 LEEP术后2年复发情况

256例术后随访时间24～28个月，平均为（25.84±1.29）个月，术后2年内检出复发55例，复发率为21.48%，检出复发时间为术后6～24个月，中位时间为9个月，其中术后第1年复发31例，第2年复发24例。

2.2 LEEP术后复发HPV基因型变化情况

复发病例术后HPV检测均为阳性，其中高危型51例，低危型4例，有13例基因型发生转变，低危型向高危型转变率显著高于高危型向低危型转变率（P<0.05），术前HPV阴性患者均转变为阳性，复发后HPV阳性率和高危型HPV阳性率较术前高。见表1。

表1 LEEP术后复发HPV基因型变化情况

注：与高危型比较，χ2=22.148，*P<0.01，HPV阴性样本数太少，故不行统计学比较

2.3 LEEP术后复发CIN分级变化情况

55例术后复发的患者中有21例复发后的CIN分级发生转变，术前CIN3级患者复发后病变程度转变率最低，复发后仍为高度病变的可能性大，术前CIN1级患者复发后病变程度转变度最高，复发后病变加重可能性大（P<0.05），复发后CIN3级较术前减少，复发后整体病变程度有所减轻，但术前病变程度越高复发病变程度越重，呈正相关（r=0.398，P<0.05），见表2。

表2 LEEP术后复发CIN分级变化情况

注：三组比较，χ2=8.293，*P<0.05

2.4 CIN患者LEEP术后复发的相关因素单因素分析

将所纳入的临床资料进行比较，其中年龄、吸烟、绝经、高危型HPV感染、病变程度、切缘情况、腺体累及、病变象限累及数目均与CIN患者LEEP术后复发有关（P均<0.01），见表3。

表3 CIN患者LEEP术后复发的相关因素单因素分析

2.5 CIN患者LEEP术后复发的相关因素多因素Logistic分析

有统计意义的单因素分析相关变量为自变量分别赋值，以术后复发为因变量，带入多因素条件Logistic回归模型，高危型HPV感染、病变程度、切缘情况及腺体累及是CIN患者锥切术后复发的独立危险因素（P均<0.01），见表4。

表4 CIN患者锥切术后复发的相关因素多因素Logistic分析

3讨论

CIN发病与孕产次数、HPV感染、宫颈糜烂、宫颈炎、初次性交年龄、吸烟等因素有关[5-7]，病变程度越高进展为宫颈癌的风险越大，是宫颈癌防治的重要环节。对于CIN患者的治疗推荐采取宫颈锥形切除，目前，LEEP刀的应用使宫颈锥切的操作更为快捷、出血少、恢复快，是首选手术方式，在各级医疗机构门诊和病房得到广泛应用。LEEP术后存在病灶残留或复发的风险，病灶残留主要与操作技术不熟练，经验不足，病灶清除不充分有关[8]；CIN复发则是多种相关因素共同作用的结果，因此，术后必须长期坚持复查和随访，但由于各种原因患者对复查和随访的依从性不高，执行难度较大，使得大量患者无法及时发现病灶复发而错过早期治疗的机会。对CIN患者LEEP术后复发危险因素的分析可以作为有针对性筛查高危人群的有效手段成为目前研究热点。

毛英姿[9]对173例CIN患者LEEP术后进行至少1年的随访，复发率为12.1%，Paula Acosta等[10]2 124例CIN2～3级患者LEEP术后2年内复发率为29.93%，阳霞等[11]采用LEEP治疗CIN2～3级患者43例，2年内复发率为22.23%，本研究结果显示，术后2年复发率为21.48%，与国内外研究结果相似。而术前感染HPV的患者术后复发风险高，而术前为高危型HPV阳性患者术后复发也以高危型HPV阳性为主，极少发生基因型转变，说明高危型HPV感染的患者术后重新感染的可能性更大，而本组术前低危型HPV阳性复发患者中83.33%转变为高危型HPV阳性，说明术前为低危型HPV阳性的患者术后再次感染的HPV基因型可能以高危型为主，可能与术后局部免疫功能紊乱、个人易感性及病毒暴露等原因有关。低危型HPV与高危型HPV可能有竞争关系，术后高危型HPV更易占据优。多项研究表明，高危型HPV感染及病毒载量大是CIN发生、发展和术后残留、复发的高危因素，因此，对HPV感染的检查和分型对与预防和判断CIN进展和复发尤为重要。

本研究结果显示，复发的病变程度较术前略有降低，但术前病变程度和复发病变程度之间呈正相关。而病变程度高的CIN是进展为宫颈原位癌的重要因素，CIN1级未经及时治疗极易进展为CIN2级或CIN3级，本研究结果认为，术前病变程度越高术后复发的病变进展程度可能更快，早期复查发现则可能已为CIN2级或CIN3级，也许与复发患者感染高危型HPV风险高有关，高危型HPV 对CIN病变进展有显著的促进作用，并可能增加癌变风险。因此即使病变程度较低的CIN患者也推荐进行手术锥切除治疗，及时阻断病变的发展进程，避免进展为高度病变而出现术后高复发风险[14]。本研究结果中，CIN3级患者复发率高达43.48%，主要考虑为鳞状上皮不典型增生细胞异形性显著，并且累及达全层，手术切除可能无法彻底清除病灶，导致残留而复发，而且有研究显示，高危型HPV病毒载量与病变程度成正相关，病毒载量越大术后复发率越高。

CIN患者LEEP术后复发的高危因素的Meta分析结果表明，年龄≥50岁、绝经、术后6个月HPV 感染、切缘阳性、宫颈腺体累及人免疫缺陷病毒感染与CIN术后复发的高危因素[12]。本研究对影响CIN患者锥切术后复发的相关因素单因素分析结果显示，不同年齡、不同病变程度之间复发率差异显著，吸烟、绝经、术前高危型HPV感染阳性、切缘阳性、腺体累及、病变象限累及数多的患者复发率更高，表明CIN患者LEEP术后复发与患者年龄特征、病变特征、生活习惯、病理学特征等多方面因素有关，是多因素共同作用的结果。有研究认为，年龄≥50岁患者其CIN术后复发风险是<50岁患者的3.25倍[13]，本结果中，在≤40岁的多个年龄段中复发率均低于总的复发率，而>40岁年龄段的患者复发率显著升高达到27.34%，说明年龄与CIN术后发生密切相关。绝经很大程度上与年龄相关，由于绝经是雌激素撤退的表现，而雌激素对女性生殖系统的保护作用减弱则增加了HPV感染、宫颈疾病发生风险导致CIN复发，但多因素分析结果却并无统计学意义，提示年龄、绝经并不是独立的危险因素。病变程度和术前高危型HPV感染均为CIN术后复发的独立危险因素。陈燕[15]、吴瑾等[16]研究结果认为，切缘阳性CIN患者术后复发率显著高于切缘阴性患者，本研究有相似结果，且为CIN术后复发的独立危险因素；安红梅等[17]认为，术前HPV病毒载量高与切缘阳性患者病灶残留和复发有关，因此，对于切缘阳性的患者应加强随访，尤其是术前感染HPV的患者应给予复查监督和管理，可配合抗病毒药物治疗或进行二次手术达到切缘阴性，降低复发率。CIN病变累及宫颈腺体复发率显著高于无累及的患者，可能与病变程度较高有关，本研究结果认为，腺体累及为CIN患者术后复发的独立危险因素。本研究多因素分析结果显示，CIN术后复发的危险程度依次为术前高危型HPV感染、切缘情况、腺体累及和病变程度，具有危险因素的患者是CIN术后复发的高危人群。

综上所述，HPV感染在CIN的发生、发展和复发等过程中都起到了重要促进作用并与其他危险因素关系紧密，因而加强HPV感染及分型的检测和干预治疗是CIN及宫颈癌防治关键，术前有HPV感染尤其是高危型HPV 感染的患者锥切术后必须做好复查和随访，低度病变的CIN患者推荐早期行LEEP术治疗，减少复发率。

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（收稿日期：2013-08-29）