1,5-二氟-2,4-二硝基苯的醚化研究

高镱萌，陈凤贵，徐愿坚

(中国科学院重庆绿色智能技术研究院，中国科学院水库水环境重点实验室，重庆 400714)

烷氧基硝基苯类化合物是医药及化学合成的重要中间体[1-2]。采用醇类物质与含卤素的硝基苯类化合物进行醚化反应是制备该类化合物的主要手段[3-5]。含单个卤素基团的硝基苯的醚化由于工艺相对简单在工业上应用较为广泛[6-8]；而含多个卤素基团的硝基苯类化合物的醚化，由于存在醚化数目和醚化位置的不同，产物结构不容易控制，因此控制反应条件实现对含卤素硝基苯类化合物的选择性醚化则是难点[2,9-11]，目前还没有有效方法将含多卤素基团的苯类化合物控制合成目标的单烷氧基或多烷氧基化合物。本研究以1,5-二氟-2,4-二硝基苯(DFDNB)为例，采用不同的醇及缚酸剂进行醚化反应，考察其对该二硝基苯醚化的影响，控制合成了单醚化或双醚化的烷氧基硝基苯类化合物，实现了不同烷氧基的二硝基苯类化合物的高效制备。

图1 1,5-二氟-2,4-二硝基苯醚化制备烷氧基硝基苯

1 实验部分

1.1 主要原料和仪器

1,5-二氟-2,4-二硝基苯(w=99.5%)，上海玛耀化学技术有限公司；异丙醇(w≥99.5%)、甲醇(w≥99.5%)、二氯甲烷(w≥99.5%)、三乙胺(w≥99.0%)，国药集团化学试剂有限公司；氢氧化钠(w≥98%)，成都科龙化工试剂厂；甲醇、异丙醇和三乙胺均进行无水处理。

MAGNA-IR 500傅里叶变换红外光谱仪，美国Nicolet公司；Bruker500 Ultrashield型核磁共振仪(DMSO或CDCl3作为溶剂)，Bruker公司;Ultimate 3000高效液相色谱(HPLC)仪(流动相为浓度为5 mmol/L三氟乙酸水溶液与乙腈，梯度洗脱)。

1.2 三乙胺作缚酸剂的醚化反应

采用三乙胺作为缚酸剂、异丙醇或甲醇作醚化试剂时，醚化反应操作如下：将4.0 g DFDNB、8.5 mL三乙胺和10 mL二氯甲烷加至50 mL三颈瓶中，室温下搅拌；将4.5 mL异丙醇或4 mL甲醇与10 mL二氯甲烷混合后，缓慢滴加入上述三颈瓶中，15 min滴加完成，继续于室温下反应，每0.5 h取样一次进行HPLC监测，4 h后停止反应。反应结束后，5%盐酸水洗(10 mL×3)，饱和NaCl溶液和去离子水洗(各10 mL×2)。取有机相无水硫酸钠干燥，旋干，用二氯甲烷和正己烷1∶1重结晶，得到产物(2)或(3)。

1-氟-5-异丙氧基-2,4-二硝基苯(2)：产率79%，浅黄色粉末。1H NMR (CDCl3，500 MHz),δ: 8.76(d,J=7.9 Hz,1H,C6H2),6.95(d,J=12.4 Hz,1H,C6H2),4.82～4.76(m,1H,OCH),1.53～1.49(m,6H,OCH(CH3)2)。

1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)：产率72%，浅黄色粉末。1H NMR (DMSO，500 MHz),δ: 8.67(s,1H,C6H2),7.05(s,1H,C6H2),4.11(s,6H,OCH3)。

1.3 氢氧化钠作缚酸剂的醚化反应

采用NaOH作为缚酸剂、异丙醇或甲醇作醚化试剂时，醚化反应操作如下：将4 mL异丙醇或3.8 mL甲醇加入到25 mL三口瓶中，冰浴情况下加入0.5 g NaOH，剧烈搅拌。保持冰浴，分批加入1.0 g DFDNB，在10 min内添加完毕；保持冰浴2 h，撤下冰浴继续反应4 h，每0.5 h取样一次进行HPLC监测。反应完毕后，加入反应液两倍体积的蒸馏水，剧烈搅拌后抽滤，水洗，得到浅黄色粗产物。用二氯甲烷溶解固体，滤去不溶物，加入环己烷重结晶(V(二氯甲烷)∶V(环己烷)=2∶1)，得到固体产物(1)或(3)。

1,5-二异丙氧基-2，4-二硝基苯(1)：产率70%，浅黄色粉末。1H NMR(CDCl3,500 MHz),δ:8.66 (d,J=2.9 Hz,1H,C6H2),6.58 (s,1H,C6H2),4.74(dt,J=12.1,6.1 Hz,2H,OCH),1.48 (d,J=6.1 Hz,12H,OCH(CH3)2)。

1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)：产率75%，浅黄色粉末。1H NMR (DMSO,500 MHz)，δ: 8.67(s,1H,C6H2),7.05(s,1H,C6H2),4.11(s,6H,OCH3)。

采用NaOH作为缚酸剂时，5-异丙氧基-2,4-二硝基-1-氟苯在甲醇(FIDNB,化合物2)中进一步醚化反应，操作如下：将1.0 g NaOH放入4 mL甲醇中，于冰浴条件下分批加入FIDNB，5 min加完，撤下冰浴，室温下反应。每0.5 h取样一次进行HPLC监测。反应完成后加入两倍体积的水搅拌，抽滤，水洗，得到产物1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)：产率80%，浅黄色粉末。1H NMR(DMSO,500 MHz)，δ: 8.67(s,1H,C6H2),7.05(s,1H,C6H2),4.11(s,6H,OCH3)。

2 结果与讨论

DFDNB与醇进行醚化反应的实验条件及结果见表1。如表1所示，实验1为DFDNB与异丙醇在二氯甲烷溶液中，采用三乙胺作为催化剂所进行的醚化反应，所得产物为FIDNB，即为单醚化的含氟硝基苯。其核磁共振氢谱表征如图2(Ⅱ)所示，a′、b′、c′、d′分别为FIDNB上与F邻近的苯环上氢的峰、邻近硝基的苯环上氢的峰、异丙基上叔碳氢的峰、甲基上氢的峰。而且峰面积比例为1∶1∶1∶6。同时苯环上氢的峰则类似于原料DFDNB核磁谱图2(Ⅰ)的双重峰，非单重峰，是由于苯环上的氟原子诱使基团多重裂分的缘故[12]。

表1 含氟二硝基苯的醚化反应

表1中实验2，采用碱性更强的NaOH作为缚酸剂可以得到双醚化二硝基苯产物1,5-二异丙氧基-2,4-二硝基苯(1)。其核磁共振氢谱表征如图2(Ⅲ)所示，a″、b″、c″、d″分别为产物1上邻近异丙氧基的苯环上氢的峰、邻近硝基的苯环上氢的峰、叔碳上氢的峰、甲基上氢的峰，峰面积比例为1∶1∶2∶12。而且苯环上氢的峰(a″与b″)均为单峰，可说明F原子被完全取代，确认得双醚化的产物。

图2 DFDNB与异丙醇进行醚化反应的原料与产物的1H NMR谱

表1中的实验3与实验4为DFDNB与甲醇分别采用三乙胺与NaOH作为缚酸剂条件下进行的醚化反应。两种反应的产物核磁与HPLC谱图一致，确认为同一产物，即1,5-二甲氧基-2,4-二硝基苯(3)。其核磁共振氢谱表征如图3所示，a、b、c分别为3上邻近甲氧基的苯环上氢的峰、邻近硝基的苯环上氢的峰、甲基上氢的峰，峰面积比例为1∶1∶6。而且苯环上氢的峰(a与b)均为单峰，从实验1、2、3、4可以看出，由于甲氧基位阻较小、活性较大，在较为温和条件下就可以将F原子全部取代；而异丙醇由于位阻较大、活性较小，因此需要在较强缚酸剂作用下才能够将F原子完全取代。

图3 DFDNB与甲醇进行醚化反应产物的1H NMR谱

表1中实验5是将(2)与甲醇在NaOH作用下进一步醚化得到的不同取代的醚化产物。但该产物的1H NMR与反应3的产物一致(见图3)，并没有生成不同醚化基团的产物(如图1中(4))。实验5可能反应机理如图4，硝基为强吸电子基，导致FIDNB上与F和OCH(CH3)2相邻的苯环C带上明显的正电荷[13]，甲醇在碱性条件下生成阴离子，进攻带正电荷的苯环，最终生成产物3。

图4 FIDNB的醚化机理

产物在反应溶液中的含量随时间变化情况如图5所示。1、2、3、4分别对应表1中的实验1、2、3、4。从图5可以看出：在NaOH作用下的反应在0.5 h内基本完成，之后产物在溶液中的含量趋于稳定；以三乙胺作为缚酸剂的反应则在1.5 h内基本反应完全，之后产物在溶液中的含量也逐渐趋于稳定。综上所述，该类反应速率较快，并且反应后产物在溶液中稳定存在，因此有较高的选择性。

图5 溶液中醚化产物含量与时间的关系

3 结 论

DFDNB在不同的醇及缚酸剂作用下进行醚化，采用活性较弱的异丙醇作为醚化试剂时，较弱的缚酸剂可选择性的生成单醚化的单烷氧基化合物2；而在采用如NaOH等较强缚酸剂的情况下，则只有双醚化的双烷氧基化合物1产生，而且反应速度快。在采用甲醇这类活性较强的醚化试剂时，较强与较弱的缚酸剂却只能选择性地制备出双醚化化合物3，即醚化反应在活性较弱的醚化试剂作用下可以通过缚酸剂的强弱实现单醚化与双醚化的控制，而在强活性醚化试剂条件下要控制醚化反应则较为困难，通常只选择性生成双醚化产物。因此，醚化试剂与缚酸剂对含卤素苯类化合物的醚化反应有着重要的影响，可以通过选择醚化试剂及缚酸剂来实现对含多个卤素基团的苯类化合物的醚化反应的条件控制，在有机合成中间体方面具有重要意义。

参 考 文 献

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