2-甲基-8-羟基喹啉-5-甲醛的制备工艺

齐家娟，王 婷，王 璇，王润南，李树安*，张珍明，赵红博

(1.中国矿业大学化工学院，江苏 徐州 221116；2.江苏省海洋资源开发研究院，江苏 连云港 222005)

喹啉醛化合物是氮杂环中非常重要的一类化合物，具有抗菌、杀菌、抗病毒等生物活性。2-甲基-8-羟基喹啉-5-甲醛和2-甲基-8-羟基喹啉-5-磺酸均为重要的有机合成中间体[1]，8-羟基喹啉衍生物中含有活泼的羟基，可以与多种金属离子进行配位制备有机电致发光器件和设计pH荧光探针[2-3]。传统制备2-甲基-8-羟基喹啉-5-甲醛主要是通过Reimer-Tiemann 反应、氯甲基化或氧化反应的方法得到[4-7]，但反应生成5位和7位两种异构体，每个异构体的收率低且难分离[8]。

笔者研究了2-甲基-8-羟基喹啉、水合氯醛和浓硫酸发生缩合反应得到2-甲基-5-(α-羟基-β-三氯)-8-羟基喹啉(Ι)和2-甲基-8-羟基喹啉-5-磺酸(Ⅱ)；Ⅰ在碱性条件下水解得到2-甲基-8-羟基喹啉-5-甲醛(Ⅲ)的新方法。该合成方法操作简单，采用性质稳定、低毒的水合氯醛代替氯仿，避免了氯仿的见光分解和产生大量废液和焦油，硫酸作溶剂和催化剂得到的缩合产物主要是5-位异构体，同时联产2-甲基-8-羟基喹啉-5-磺酸，产物易于分离纯化，反应式如下。

(Ⅱ)

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2-甲基-8-羟基喹啉(工业品，质量分数≥98.0%)；其他所用试剂均为市售分析纯试剂。

Brucker TENSOR 37型傅里叶红外光谱仪(KBr压片)，德国布鲁克公司；Bruker-400 MHz ARX400核磁型共振仪(TMS为内标)，瑞士布鲁克公司；PE2400-Ⅱ元素分析仪，美国铂金埃尔默仪器有限公司；Agilent Technologies 6230 TOF LC-MS，Dual AJS ESI检测器，EI离子源。

1.2 2-甲基-8-羟基喹啉和水合氯醛的水解

在温度≤10 ℃，向三口烧瓶中依次加入25 mL 98%的浓硫酸，15.9 g(0.1 mol)2-甲基-8-羟基喹啉和19.8 g(0.12 mol)水合氯醛。在室温下搅拌使固体溶解，然后加热到80 ℃反应10 h。将反应产物倒入600 mL冰水中有亮黄色的结晶物析出，过滤,得到亮黄色结晶物和滤液A。将亮黄色结晶物和1 mol/L的醋酸钠水溶液加热回流2 h，冷却、抽滤得黄色固体和滤液B。将黄色固体再和5%的盐酸加热回流2 h，冷却、抽滤得盐酸盐固体，然后在1 mol/L的醋酸钠回流2 h，冷却后抽滤得橙黄色固体粗品(Ⅰ)19.1 g；用氢氧化钠中和滤液A至pH=5，析出黄色固体，抽滤得到Ⅰ′。将Ⅰ′和Ⅰ合并，用25%的醋酸重结晶，得到橙黄色固体16.7 g，收率为54.8%。旋转蒸发滤液B，残余液用盐酸酸化，抽滤，固体用水重结晶，烘干至恒重得(Ⅱ),收率23%，

1.3 2-甲基-8-羟基喹啉-5-甲醛(Ⅲ)的合成

称取8 g Ⅰ加入到400 mL 0.35 mol/L氢氧化钾甲醇溶液中，回流反应7 h，旋转蒸发去除溶剂，残余液溶解在100 mL水中，用醋酸酸化得到4.5 g的黄色固体。黄色固体依次用5%的盐酸、醋酸钠水溶液洗涤，抽滤得2.1 g粗品Ⅲ，粗品Ⅲ用乙醇重结晶，得到橙黄色固体Ⅲ 1.32 g，收率为26.9%。

2 结果与讨论

2.1 结构表征

化合物Ⅰ。 在140 ℃由橙黄色晶体变成无色晶体，175～180 ℃无色晶体溶解。HPLC-MS (m/z)：305.99(M+1)。 元素分析 C12H10Cl3NO2(%): C 47.01,H 3.29,N 4.57; 实验值C 47.09,H 3.21,N 4.50。 IR，σ/cm-1: 3 417 (O—H)；3 001,2 935 (C—H)；1 575,1 423 (C=C)；1 083 (酚羟基上C—O)；1 013 (叔碳原子上C—O)。1H NMR (400 MHz,CDCl3)，δ: 8.527～8.505 (d,J=8.8 Hz,1H),7.903～7.883 (d,J=8.0 Hz,1H),7.391～7.369 (d,J=8.8 Hz,1H),7.213～7.193(d,J=8.0 Hz,1H),5.914(s,1H),2.730(s,3H)。

化合物Ⅱ。 m.p.315～317 ℃。HPLC-MS (m/z): 240.03(M+1); 元素分析 C10H9NO4S(%): C 50.20,H 3.79,N 5.85;实验值C 50.23,H 3.75,N 5.89。 IR，σ/cm-1): 3 433 (O—H)；1 099,991 (磺酸基的特征峰)；1 578,1 412 (C=C)。1H NMR (400 MHz,DMSO)，δ: 9.628～9.606 (d,J=8.8 Hz,1H),8.025～8.005(d,J= 8.0 Hz,1H),7.997～7.975 (d,J=8.8 Hz,1H),7.324～7.304 (d,J=8.0 Hz,1H),2.974 (s,3H)。

化合物Ⅲ。 m.p.147～148 ℃(文献值[7]143～145 ℃)。HPLC-MS(m/z):188.06(M+1)。元素分析 C11H9NO2(%): C 70.58,H 4.85,N 7.48; 实验值 C 70.65,H 4.79,N 7.54。 IR，σ/cm-1: 3 346 (O—H)；2 833,2 738 (甲酰基C—H)；1 683,1 667 (C=O)；1 563 (C=N)；1 515 (Ar)；1 333 (甲酰基δC—H倍频)。1H NMR (400 MHz,CDCl3)，δ: 10.099 (s,1H,CHO),9.529～9.507 (1H,d,J=8.8 Hz),7.921～7.901 (d,1H,J=8.0 Hz),7.518～7.496 (d,1H,J=8.8 Hz),7.265～7.219 (t,1H,J=8.8 Hz),2.751 (s,3H,CH3)。

2.2 水合氯醛用量对产物Ⅰ收率的影响

按实验部分的反应条件，考察水合氯醛用量对产物Ⅰ收率的影响，结果见表1。

表1 水合氯醛用量对产物Ⅰ收率的影响

由表1可知：产物Ⅰ收率随水合氯醛和2-甲基-8-羟基喹啉摩尔比大于1.2∶1后将不再增大。水合氯醛和8-羟基喹啉摩尔比小于1∶1时，会产生双喹啉缩合物，即α,α,α-三氯乙烷-β,β-二(2-甲基-8-羟基喹啉)，因此，水合氯醛和2-甲基-8-羟基喹啉最佳摩尔比为1.2∶1。

2.3 反应条件对产物Ⅰ、Ⅲ收率的影响

2.3.1硫酸用量

保持其他条件不变，考察硫酸用量对产物Ⅰ收率的影响，结果见图1。

图1 硫酸用量产物Ⅰ收率的影响

由图1可见：硫酸最佳用量为25 mL，硫酸既是缩合的催化剂，又是反应的溶剂，当加入硫酸15或20 mL时，原料不能完全溶解，加入30 mL硫酸时收率增加不明显；硫酸加入量为35 mL时，收率反而有所降低，可能是由于硫酸过多导致磺化产物增多的缘故。

2.3.2反应温度

保持其他条件不变，考察反应温度对产物Ⅰ收率的影响，结果见图2。

图2 反应温度对产物Ⅰ收率的影响

由图2可见：随着反应温度的增加，产物Ⅰ的收率先增加后降低，当反应温度为80 ℃，产物Ⅰ的收率达到最大值。这可能是由于温度过低，反应进行缓慢，导致产物Ⅰ收率不理想，而反应温度高于80 ℃后，在酸性条件下有利于磺化反应，导致副产物2-甲基-8-羟基喹啉-5-磺酸大量生成，从而造成产物Ⅰ的收率下降，故反应最佳温度应为80 ℃。

2.3.3反应时间

保持其他条件不变，考察反应时间对产物Ⅰ和产物Ⅲ收率的影响，结果见图3和图4。

图3 反应时间对产物Ⅰ收率的影响

由图3和图4可见：产物Ⅰ、产物Ⅲ收率先随反应时间增长而增加，而后随时间的延长而减少。这可能是由于反应时间越长，副反应越多的缘故。产物Ⅰ最佳反应时间是10 h，产物Ⅲ 最佳反应时间是7 h。

2.4 KOH甲醇溶液浓度对产物Ⅲ收率的影响

在8 g Ⅰ和KOH甲醇溶液回流反应7 h条件下，考察KOH甲醇溶液的浓度对产物Ⅲ收率的影响，结果如表2所示。

表2 KOH甲醇溶液的浓度对产物Ⅲ收率的影响

由表2可见：产物Ⅲ收率先随KOH甲醇溶液浓度的增大而增加，当浓度为0.35 mol/L时产物收率最大；当浓度继续增大时收率反而减少，这可能是碱浓度增加时，生成的醛基进一步水解得到羧基；当碱浓度太低时，不能水解成醛基，因此，该反应KOH甲醇溶液的最佳浓度为0.35 mol/L。

3 结 论

a.以2-甲基-8-羟基喹啉为原料，经缩合、水解反应合成了2-甲基-8-羟基喹啉-5-甲醛，联产2-甲基-8-羟基喹啉-5-磺酸，并且对反应条件进行了工艺优化。

b.与Reimer-Tiemann 反应相比，该法选择性好，主要产物在5-位，减小了产物分离难度，通过溶剂回收再利用降低了废液排放。

参 考 文 献

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