国家“重大新药创制”科技重大专项重点关注靶点分析解读——Wnt通路

杨臻峥，邢爱敏，郑晓南，陈伟杰，罗永

·热点透视·
HOTSPOTS PERSPECTIVE

国家“重大新药创制”科技重大专项重点关注靶点分析解读
——Wnt通路

杨臻峥1，邢爱敏1，郑晓南1，陈伟杰2，罗永2

（1. 中国药科大学《药学进展》编辑部，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198）

编者按：2014年3月19日，国家卫生计生委办公厅、总后卫生部科训局发出通知，启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作。2015年度课题将重点针对严重危害我国人民健康的恶性肿瘤等10类（种）重大疾病，开展具有重要临床价值的创新药物研究；瞄准国际技术前沿，开展有助于解决瓶颈性问题的关键技术和具有战略作用的培育性技术研究。与以往重大新药申报指导方案不同的是，此次方案指明了重大专项治疗领域中的靶点研发方向，例如提到化学药领域的重点关注靶点——神经精神系统疾病相关靶点（如BACE、AMPA等）、代谢系统疾病相关靶点（如PCSK9等）、肿瘤靶向及免疫治疗相关靶点（如WNT、PI3K-Akt-mTOR、c-Met、PD1、PD/L1、CTLA4、miRNA等）、肺动脉高压及慢性阻塞性肺病相关靶点（如sGC等）。

《药学进展》与汤森路透公司自2014年第4期开始，在“热点透视”栏目中对此次重大专项申报提及的热门靶点进行数据层面的分析和解读，包括其机制、研发管线、进展、适应证、研发公司、交易、专利、文献等，以期为业界人士提供参考。文章信息来源之一汤森路透Integrity数据库是全球最知名的药物研发信息平台之一，收录有41万种有生物活性的化药和生物药、140多万条药理/毒理实验数据、21万多条临床实验方案/结果数据库、2 300多个药物靶标信息、23万条专利家族、166万条文献会议记录。利用Integrity数据库丰富的数据资源、全面的数据标引和强大的相互链接功能，科研人员可快速获得全面、翔实、可靠的药物研发信息。本期刊载抗肿瘤药物靶点——Wnt信号通路。

Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其常见于胚胎发育和各种癌症。近年来，Wnt信号通路抑制剂作为一种对抗癌症的有效策略备受关注。结合汤森路透数据库资源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，对Wnt信号通路的机制、相关药物研究进展、适应证、研发机构、交易、专利、文献等情报进行数据层面的分析。

Wnt通路；抗肿瘤药物；国家“重大新药创制”科技重大专项

2015年度国家“重大新药创制”科技重大专项申报通知中提到了一种与肿瘤相关的重要靶点——Wnt信号通路。Wnt是一类分泌型糖蛋白，其基因最初在小鼠乳腺癌中被发现，与果蝇的无翅基因（Wingless，wg）具有高度同源性。Wnt信号通路参与了细胞的迁移、增殖、分化以及干细胞的自我更新（self-renewal）等过程，随着近年来研究的不断深入，研究人员认识到肿瘤的发生发展与Wnt的异常表达或Wnt通路的异常激活密切相关，而探索Wnt信号通路在肿瘤发生发展过程中的调控机制可为肿瘤的基因治疗及靶点药物研发奠定理论基础。以下结合汤森路透的数据库资源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，对Wnt信号通路的机制、相关药物研发进展、适应证、研发机构、交易、专利和文献等信息进行数据分析，旨在为这一靶点及其相关药物的深度研发提供参考。本报告中，Thomson Reuters Integrity数据收集时间截止至2014年4月24日。

1 总述以Wnt通路为靶点的药物

随着人们对Wnt通路的广泛关注，以其为靶点而展开的药物研发也日渐兴起。据汤森路透Integrity数据库统计，截至2014年4月24日，Wnt通路对应的活性化合物数量为265个，包括抑制剂（Wnt signaling inhibitor）228个和激活剂（Wnt signaling activator）37个。从化合物数量上来看，以Wnt通路为靶点的化合物远不及以PI3K-Akt-mTOR通路或c-Met为靶点的化合物。

2 机制描述

Wnt信号通路包括经典的Wnt途径和非经典的Wnt途径，经典途径即Wnt-β-连环蛋白信号通路，该途径通过β-连环蛋白的核易位，激活靶基因的转录活性。在无Wnt信号存在的情况下，β-连环蛋白形成一个带有APC（adenomatous polyposis coli）和Axin的复合物，并在“N末端降解盒”（NH2-terminal degradation box）中被酪蛋白激酶Ⅰa（CKIa）和糖原合成激酶3（GSK3）磷酸化。磷酸化的β-连环蛋白再被bTrCP多泛素化（polyubiquitinate），从而被胞浆内的蛋白酶体降解（见图1A）。在经典的Wnt-β-连环蛋白途径中，Wnt结合于GPCR受体家族——Frizzled（FZD）和脂蛋白受体相关蛋白（LRP）-5/LRP-6辅助受体。在Wnt信号存在的情况下，信号分子Dishvelled（DVL）被CKⅠa磷酸化并结合于GSK3抑制因子——Frat（见图1B）。Wnt信号募集了Axin后，使之向受体/Frat/DVL复合物迁移。由此，β-连环蛋白从其毁坏的复合物中释放出来并发生蓄积（见图1C）。游离的β-连环蛋白迁移至细胞核内，在那里，Groucho/T细胞因子（TCF）/淋巴增强因子（LEF）阻抑物复合物通过替换掉Groucho和募集组蛋白乙酰化酶CBP/p300被转变成为转录激活复合物。细胞核内的β-连环蛋白与对接蛋白（docking protein）的Legless家族以及辅助激活因子（coactivator）的Pygopus家族形成一个复合物，以激活靶基因如FGF20、DKK1、WISP1、MYC的转录（见图1D）。可见，β-连环蛋白是否发生磷酸化是Wnt信号传递的关键因素。Wnt信号通路调节失控将导致包括癌症在内的一系列疾病发生。

图1 Wnt信号通路的发生机制Figure 1 The mechanism of Wnt pathway

3 相关药物研究进展

前述与Wnt通路相关的265个化合物中，终止研发的药物共1种，处于研发初期生物活性测试阶段的共210种，占了绝大多数；处于临床前研究阶段的共39种，处于Ⅰ期临床研究阶段的药物共4种，处于Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期临床研究的药物均为1种，已上市药物共6种（见图2）。从另一个角度分析，255种药物处于“无研发进展”（no development reported，NDR，即药物在过去18个月中没有研发进展信息）状态，处于“活跃”（under active development，UAD，即药物在过去18个月中有研发信息更新）状态的药物仅有10种。在这10种UAD药物中，处于临床前研究阶段的共3种，处于Ⅰ期临床研究阶段的共3种，处于Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期研究阶段以及上市的药物均为1种。表1列出了这10种UAD药物的详细信息。

图2 Wnt通路相关药物的研究进展Figure 2 Research progress in Wnt pathway related drugs

表1 处于活跃状态的Wnt通路相关药物的信息Table 1 Information of Wnt pathway related drugs under active development

续表1

4 适应证分析

目前，Wnt通路相关药物的适应证主要为癌症。如图3所示，以癌症为适应证的药物共215种，其他适应证还有阿尔茨海默病（44种药物）、骨关节炎（42种药物）、骨病（41种药物）、类风湿性关节炎（39种药物）、糖尿病视网膜病变（27种）等。

图3 以Wnt通路为靶点的药物的适应证Figure 3 Analysis of indications of drugs targeting Wnt pathway

由图2可知，与Wnt通路相关的所有药物中，大多数处于临床前的活性测试阶段，只有极少数（7种）进入临床研究阶段。对进入临床研究阶段的这7种药物进行分析后可知（见图4），癌症对应的在研药物品种最多；在研药物品种较多的适应证有胰腺癌、阿尔茨海默病和乳腺癌。

图4 已进入临床研究阶段的Wnt通路相关药物的适应证分析Figure 4 Analysis of indication of Wnt pathway related drugs in clinical stage

5 药物原研机构分析

对Wnt信号通路相关药物的研发机构进行分析后可发现，研发此类药物的机构以制药公司为主。如图5所示，排在前列的公司有Samumed公司（33种药物）、诺华（Novartis，20种药物）、PRISM Pharma公司（17种药物）、Siena Biotech公司（16种药物）和IRM有限责任公司（15种药物）等。若对处于UAD状态的Wnt信号通路相关药物进行分析，则能发现，最活跃的研发机构是OncoMed制药公司，其正在致力于研究2个处于UAD状态的Wnt通路相关药物，且均为这2个药物的原研机构。其他一些公司及研究机构，例如拜耳、拜耳先灵医药、印度中央药物研究所（Central Drug Research Institute，CDRI）、德国柏林Charite 大学医院、香港中文大学、卫材（Eisai）、西班牙菲勒公司、以色列哈达萨医学组织、香港理工大学等，每家单位都参与了1种处于UAD状态的Wnt通路相关药物的研发。

图5 研发Wnt信号通路相关药物的公司与研究单位分析Figure 5 Analysis of companies and research institutes developing Wnt pathway related drugs

6 交易分析

根据Thomson Reuters Cortellis不完全统计，与以Wnt信号通路为靶点的药物相关的交易合作总共进行了30次。如图6所示，药物-开发及商业合作授权（共10次交易）、药物-投资（资金提供）（共9次交易），以及药物-早期研究及开发（共4次交易）等合作类型占据了主导地位。

图6 靶向Wnt通路药物的相关合作交易类型分析Figure 6 Analysis of deals for Wnt pathway related drugs

7 专利分析

以Wnt信号通路为靶点的药物中，Integrity数据库共检索到623个专利。专利持有数位居前列的机构见图7。除去未详细说明（not specified）的21个专利外，上海复旦大学是此类专利持有数量最多的机构（13个），其次分别为花王（Kao，10个）、Samumed公司（9个）、荷兰DSM IP Assets（8个）和日本伊藤园（8个）。从相关专利所在国家和地区角度分析，排名前五的国家分别为美国（181个）、中国（153个）、日本（83个）、韩国（40个）和印度（26个）（见图8）。有趣的是，亚洲国家对Wnt信号通路的研究兴趣尤为浓厚。从专利类型分析，目前申请的专利大部分为使用方法（methods of use），共计235个；其次为剂型和组成（dosage forms and compositions，共169个）、天然产物（natural products，共130个）、联合用药（combination products，共103个）以及化合物专利（drug substance，共53个）等（见图9）。

图7 以Wnt通路为靶点的药物的相关专利研发机构分布Figure 7 Distribution of research organizations of patents for Wnt pathway related drugs

图8 以Wnt通路为靶点的药物的相关专利地区分布Figure 8 Regional distribution of patents for Wnt pathway related drugs

图9 以Wnt通路为靶点的药物的相关专利类型分析Figure 9 Analysis of patent types for Wnt pathway related drugs

8 相关文献分析

关于wnt基因的研究最早可追溯到1982年，起初该基因在小鼠乳腺癌中被发现。2000年以前，每年与Wnt信号通路相关的文献报道仅为数十篇，2000年后至2007年，相关文献数量迅速增长，仅2007年就发布了584篇。然而，2008—2010年的文献量明显低于2007年且处在一个“平台期”，或许是因为此方面研究遭遇了技术瓶颈，也可能是其他靶点相比于Wnt引起了更多的注意力。不过，从2011年起，人们对Wnt通路的研究热情又再度复燃，2013年的文献报道数量达到了有史以来的峰值（682篇）。这一趋势或在揭示，Wnt信号通路作为一个受到越来越多关注的抗肿瘤药物靶点，其早年的基础研究成果正在逐渐转化为应用成果，为抗肿瘤药物的研发带来契机（见图10）。

图10 以Wnt通路为靶点的药物的相关文献分析Figure 10 Analysis of references for Wnt pathway related drugs

以上就Wnt信号通路的作用机制、相关药物研发进展、适应证、研发机构、交易、专利、文献等方面进行数据层面的分析，希望能为业界工作者提供一些帮助。

Analysis of Important Targets in National Key Subject of Drug Innovation——Wnt Pathway

YANG Zhenzheng1, XING Aimin1, ZHENG Xiaonan1, CHEN Weijie2, LUO Yong2
(1. Editorial Offce of Progress in Pharmaceutical Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. School of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

Wnt pathway is a complex protein-protein interaction network which plays an important role in embryonic development and various kinds of cancers. As an effective therapeutic strategy against cancer, the Wnt pathway inhibitors have been paid much attention recently. The intelligence of Wnt pathway, including mechanism, research progress of related drugs, indications, originators, deals, patents and references, have been analyzed by Thomson Reuters Integrity and Cortellis for Competitive Intelligence in this paper.

Wnt pathway; antitumor drug; National Key Subject of Drug Innovation`

R979.1

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1001-5094（2014）06-0472-09