小分子葡萄糖激酶激动剂

王政雨，段文虎，周金培，张惠斌*

（1. 中国药科大学新药研究中心，江苏 南京 210009；2. 中国科学院上海药物研究所，上海 201203）

小分子葡萄糖激酶激动剂

王政雨1，段文虎2，周金培1，张惠斌1*

（1. 中国药科大学新药研究中心，江苏 南京 210009；2. 中国科学院上海药物研究所，上海 201203）

2型糖尿病作为一种慢性代谢疾病，目前尚无理想的治疗药物。葡萄糖激酶能够迅速将葡萄糖磷酸化，在降低促使胰岛β细胞释放胰岛素的葡萄糖调定点、调控肝葡萄糖代谢这2个方面发挥着重要作用。小分子葡萄糖激酶激动剂因在降血糖方面的作用而有望成为新一代治疗2型糖尿病的药物。以葡萄糖激酶为靶点的小分子化合物陆续进入临床试验阶段，但尚无相关药物获准上市。对近几年报道的小分子葡萄糖激酶激动剂进行综述。

葡萄糖激酶；葡萄糖激酶激动剂；构效关系；2型糖尿病

据预计，到2025年全世界将有2～3亿人患2型糖尿病[1]。因2型糖尿病及其相关疾病造成的医疗支出在全部医疗支出中的比例已经超过10%，且有逐年增加的趋势[2]。2型糖尿病作为一种慢性代谢疾病表现为糖代谢、脂代谢异常，并伴有诸如外周血管功能不全、神经病变、视网膜病和肾终末期疾病等并发症[3]。目前，临床上用于治疗2型糖尿病的药物按照作用靶点的不同主要分为：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物（如利拉鲁肽）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（如维格列汀）、ATP依赖性钾通道抑制剂（如格列美脲）、α糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）、过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂（如吡格列酮）以及钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂（如达格列净）。这些药物虽然具有较好的降血糖作用，但单独用药时大多活性不佳，且常伴有心血管毒性、脂代谢紊乱、低血糖或泌尿系统感染等副作用[4]。因此，寻找治疗糖尿病的新型作用靶点，开发新颖的安全、有效、可控的降糖药物就显得尤为重要。葡萄糖激酶（glucokinase，GK）在维持葡萄糖稳态方面的作用从得到确认至今已有50年[5]，各制药企业纷纷将注意力聚集在寻找小分子葡萄糖激酶激动剂上，并获得了一定的成果。本文按结构类型对近几年文献报道的小分子GK激动剂的研究进展作一综述，旨在为该类药物的研发提供参考。

1 葡萄糖激酶的结构、特点及作用

由448个氨基酸残基组成的GK，能够在空间中折叠为“大域”（large domain）和“小域”（small domain）这2个结构域，大、小结构域之间通过“连接域”（connecting region）分隔开。葡萄糖分子通过与大域的Glu256、Glu290，小域的Thr168、Lys169以及中间连接域的Asn204、Asp205作用而结合在GK上。需要注意的是，GK还具有一个距离葡萄糖结合位点约2 nm的变构位点，而GK激动剂正是与这个位点结合而发挥GK激动作用（见图1）[6]。

图1 葡萄糖激酶的空间结构以及葡萄糖和葡萄糖激酶激动剂在酶上的结合位点Figure 1 The spatial structure of glucokinase and binding sites of glucose and glucokinase activators

GK直接参与催化葡萄糖的代谢过程，在结构与动态上存在3种不同的构象[7]：关闭型构象（closed form）、开启型构象（open form）和超开启型构象（super-open form）。其中关闭型构象和开启型构象对葡萄糖亲和力较高，而超开启构象则对葡萄糖的亲和力相对较低[8]，且GK各构象之间存在“快循环”（fast cycle）和“慢循环”（slow cycle）2种途径的转化过程[9]。关闭型构象和开启型构象之间的转变较快，而关闭型构象与超开启构象之间的转化较慢。当血糖浓度较低时，GK主要以稳定的超开启构象存在，当葡萄糖分子直接与之结合后[10]，其构象缓慢转变为开启型构象，然后转变为关闭型构象，在ATP存在下同时发生酶的葡萄糖磷酸化反应。反应结束后GK回复到开启型构象，同时释放出6-磷酸葡萄糖和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）。若有新的葡萄糖分子结合则继续发生磷酸化，进入快循环；若没有新的葡萄糖分子结合，GK则转变为超开启构象，进入慢循环。GK激动剂通过与开启型构象和关闭型构象状态时的GK蛋白中的变构位点结合，阻断GK向超开启型构象的转化，维持其对葡萄糖较高亲和能力的状态，进而加速GK蛋白与葡萄糖的结合及对葡萄糖的磷酸化（见图2）[11]。

图2 葡萄糖激酶被激活后的构象改变Figure 2 Conformational changes of glucokinase after activation

作为己糖激酶（hexokinase enzymes，HK）家族中的一员，GK具有区别于其他HK的特性：1）GK主要分布于肝脏细胞（约99.9%）和胰岛β细胞，此外在中枢神经系统（如丘脑和脑干）、内分泌细胞（如肠内分泌细胞和核垂体细胞）等亦有分布[12]；2）GK是相对分子质量为52 000的单体酶；3）对葡萄糖亲和力低（Km=8 mmol·L-1），此外对甘露糖和果糖亦有亲和力；4）动力曲线为“S”状，与葡萄糖在动力学上有协同性；5）在葡萄糖生理浓度范围内，不受产物6-磷酸葡萄糖的反馈性抑制[13]。

不同组织中的分布，使得GK表现出不同的生理作用：在肝脏中，GK作为控制葡萄糖利用的限速酶，其被激活后可促进肝糖原的合成，将葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖，进而转化成肝糖原进行储存；在胰岛β细胞中，GK可作为“葡萄糖感受器”，控制胰岛细胞对于某一特定糖负荷的反应，促进胰岛素的分泌，进而起到降低血糖的作用（见图3）。由于GK具有迅速催化葡萄糖磷酸化、促进肝脏葡萄糖代谢，以及促进胰岛β细胞分泌胰岛素等作用，其成为治疗2型糖尿病的新靶点。

图3 葡萄糖激酶在肝细胞和胰岛β细胞中的生物学作用Figure 3 The biological function of glucokinase in pancreatic β-cell and liver cell

2 在研葡萄糖激酶激动剂

GK激动剂在降血糖方面的突出表现，使其成为新型降糖药物的研发热点，先后已有32个化合物进入临床试验阶段，但大多因脂代谢紊乱或低血糖的风险而限制了进一步的开发利用[14-15]。目前尚无GK激动剂作为降糖药上市，但各制药公司仍将GK激动剂作为调节血糖药物研究的重点，并不断有新的药物进入临床试验（处于Ⅰ和Ⅱ期临床研究的药物各有5种）。

2.1 苯基丙酰胺类（aryl-propionamides）

Grimsby等[16]最初通过高通量筛选率先发现了以化合物RO 28-1675（1）为代表的苯基丙酰胺类化合物，其具有提高GK活性的作用。SC1.5（即化合物对GK的激动倍数为溶剂DMSO对GK的激动倍数的1.5倍时所对应的浓度）为0.127μmol·L-1。此后，研究人员通过初步结构改造得到piragliatin（代号：RO4389620，2），其SC1.5为0.039 μmol·L-1[17]。在啮齿动物体内进行的实验表明，化合物2不但具有较强降糖活性，且不会引起肝脏脂肪堆积的副作用[18]。但因存在致低血糖的风险，2007年，罗氏公司在尚未完成piragliatin的Ⅱ期临床试验的情况下就停止了该化合物的相关研究。另外，为克服piragliatin毒副作用的缺陷，公司在其结构基础上进行了进一步结构改造，得到化合物R-1511（结构式暂未公布），该化合物于2009年1月进入Ⅰ期临床试验后未见更新报道。

随后，OSI制药公司的Bertram等[19]以具有微摩尔级活性（EC50=26.01 μmol·L-1）的GK激动剂——化合物3为先导化合物，参考化合物1和2的优化思路，从以下3个方面对其进行结构修饰。1）考察不同含N杂环对活性的影响：当以2-氨基噻唑环替换吡唑环时，GK激动活性较先导化合物提高。但进一步体内实验发现，无取代的噻唑环结构在体内发生了氧化代谢生成毒性硫脲类化合物（见图4）。但当噻唑环5位引入F原子后，可以避免噻唑环的体内毒性代谢。2）考察苯环上取代基的变化对活性的影响：当苯环对位引入环丙基砜基时，可进一步将化合物GK激动活性提高到先导化合物活性的50倍，但此时化合物表现出较差水溶性（pH为6.5时的溶解度为0.5 mg·L-1）。3）考察以不同极性基团替换噻吩环时对化合物溶解性、代谢稳定性等性质的影响：将噻吩环替换为四氢吡喃环，同时将双键还原加氢后得到R-构型化合物4（代号：PSN-GK1，EC50=0.3 μmol·L-1）。虽然化合物4在母核结构上与化合物1和2具有相似性，但化合物4表现出更强的GK激动作用；在雄性SD大鼠体内进行的实验表明，化合物4具有较好的生物利用度（口服AUC为10.74 mg·h·L-1，静脉注射AUC为1.66 mg·h·L-1）。2005年，化合物4进入Ⅰ期临床研究，此后未见进一步报道。

图4 含氨基噻唑结构的葡萄糖激酶激动剂在体内氧化代谢为硫脲类毒性化合物的过程Figure 4 The generation process of toxic thioureas through oxidative metabolism of amidothiazole glucokinase activators

2.2 吡啶酮类（pyridones）

武田（Takeda）制药公司利用骨架跃迁原理，将苯基丙酰胺类GK激动剂中的苯环替换为吡啶酮结构，得到了一系列以吡啶酮类为骨架的GK激动剂，其中S-构型化合物5、6和7因活性较高（EC50均小于10 μmol·L-1）而备受关注[20]。目前，该公司研究人员正展开此类化合物的构效关系研究[21]。与此同时，辉瑞（Pfizer）公司研究人员也报道了一类以吡啶酮结构为骨架的GK激动剂[22]，构效关系研究表明：1）砜基R1邻位及间位上的取代基对活性影响不大；2）R3为环戊基或环己基时活性最佳，在环戊基或环己基结构上引入吸电子基团（如F原子）则活性降低；3）区别于武田制药公司化合物R4位置的氨基噻唑结构，且当R4为2-氨基吡嗪酰胺类化合物时，化合物EC50虽有下降，但最大激动活性增强。于是通过进一步减小砜基及吡啶酮环上取代基的大小以降低化合物相对分子质量，并引入甲基吡嗪环结构，得到的化合物8不仅提高了对GK的激动能力（EC50=3.5μmol·L-1），且具有体内代谢性质良好的特点。

2.3 咪唑类(imidazoles)

随着对不同组织中GK功能的深入研究，研究人员发现以化合物1和2为代表的化合物，能够同时激活肝脏和胰岛β细胞中的GK，而正是由于胰岛β细胞GK被过度激动，促使胰岛素分泌过多，进而容易引起血糖过低的现象。因此，寻找能够选择性作用于肝脏细胞GK蛋白的“部分GK激动剂”，成为寻找无低血糖副作用的GK激动剂的新方向。Pfefferkorn等[23]认为，“部分GK激动剂”可以是一类能够通过某种特定方式（如依靠肝细胞OATP转运子转运），选择性地作用于肝细胞GK蛋白的化合物。若以OATP为转运子，则此类化合物应该满足3个条件：1）化合物结构应含有能够被肝脏特异性OATP转运子识别的结构片段；2）化合物肝脏代谢较慢，有足够长的体内保留时间以确保药效的发挥；3）化合物具有较低被动渗透性，以减少对胰岛细胞的激动作用。通过对化合物库的筛选，辉瑞公司研究人员发现化合物9虽存在代谢不稳定、对胰岛INS-1细胞激动作用强、不是OATP转运子底物等问题，但具有良好的GK激动活性（EC50=0.114 μmol·L-1）及相对分子质量小（366）等类药性。对化合物9与GK进行模拟对接研究后发现，化合物9与GK的Arg63存在氢键结合，环戊烷结构能够插入到由Met210、Ile211、Tyr214和Met235组成的疏水口袋中。此外2-氨基吡啶结构上5位甲基刚好暴露在“溶剂通道”（见图5）[23]。

图5 化合物9与葡萄糖激酶的结合方式Figure 5 Binding mode of compound 9 and glucokinase

以化合物9为先导化合物的构效关系研究表明：1）将5位甲基替换为能够与OATP结合的羧基、四氮唑等极性基团时，可以显著降低化合物与GK的结合能力并保留GK激动活性；2）极性基团处于4-或6-位时，化合物的GK结合能力与GK激动活性同时降低。考虑到四氮唑基团的代谢不稳定性可能会降低化合物在体内的保留时间，最终设计合成了化合物10（代号：PF-04937319），其EC50为0.09 μmol·L-1。在Wistar鼠体内进行的实验表明，化合物10对Wistar鼠肝脏细胞GK的激动能力比对胰岛细胞GK的激动能力大近50倍。临床前动物实验结果表明，化合物10不仅能够剂量依赖性降低餐后血糖且不引起低血糖，还具有合理的血浆清除率——化合物9在人肝微粒体（HLM）中的固有清除率（Clint）大于120 mL·min-1·kg-1，化合物10在HLM中的Clint则低于8.0 mL·min-1·kg-1。目前化合物10正处于Ⅱ期临床研究阶段。

2.4 苯甲酰胺类（benzamides）

在众多进入临床实验的GK激动剂中，以苯甲酰胺或类似结构为母核的GK激动剂占有很大比例，如AZD-1656、AZD-5658、AZD-6370等化合物。阿斯利康（AstraZeneca）公司对于此类化合物的改造及报道最多。McKerrecher等[24]通过高通量筛选发现具有高GK激动活性的化合物11，其EC50为0.03 μmol·L-1，但啮齿类及犬类动物实验结果显示，化合物11的体内半衰期分别仅为4.5和1.4 h，使其成药性受到限制。研究人员以改善该化合物体内半衰期为目的，在化合物11的苯环上引入F原子，得到化合物12，其EC50为0.09 μmol·L-1，且具有良好的理化性质及理想的药物半衰期，在啮齿类动物体内的半衰期为15.8 h，犬类动物中的半衰期为4.9 h。然而，Waring等[25]在对化合物12的大鼠体内毒理学研究中发现，化合物结构中的吡啶羧酸导致其有生殖毒性（如精子数量减少、睾丸支持细胞空泡样变等），因此将化合物12的吡啶羧酸结构替换为烷基取代的吡嗪环结构以避免生殖毒性，并用芳基酰胺结构替换氟原子取代的苯环以获得合适的化合物理化性质（包括分子水溶性、膜渗透性等），得到化合物13（代号：AZD-1656）。化合物13表现出良好的GK激动活性（EC50=0.061 μmol·L-1）和生物利用度（约100%），啮齿动物口服葡萄糖耐受性实验（OGTT）结果显示，化合物13可剂量依赖性地降低葡萄糖水平。该化合物于2009年进入Ⅱ期临床研究，但同年阿斯利康公司表示由于化合物13的Ⅱ临床试验结果未能达到预期标准，而停止了对其进一步临床研究，并开展了新的构效关系研究。

此外，Park等[26]通过化合物13与GK蛋白的晶体衍射研究发现，GK与苯甲酰胺类GK激动剂主要通过Arg63和Arg250这2个氨基酸残基发生氢键结合。于是延长R2芳环与骨架中心苯环的距离，并在R2结构上引入F原子，进一步缩短与GK结构中Arg250的距离，进而增加了化合物与GK的结合能力，最终得到化合物14（代号：YHGKA），其EC50为0.07 μmol·L-1。啮齿动物OGTT结果表明，化合物14能够明显降低血糖水平，且用药剂量为50 mg·kg-1时不引起低血糖、脂肪代谢紊乱及体质量增加等副作用。此外，化合物14对胰岛INS-1β细胞增殖有促进作用[27]，这或许有望为伴有胰岛素分泌功能丧失的2型糖尿病患者的治疗带来新的思路。

2.5 N-芳基吡啶并嘧啶类

（N-aryl-pyrazolopyrimidines）

Bonn等[28]通过高通量筛选发现一系列具有较高GK激动活性的吡啶并嘧啶类化合物。其中S-构型的化合物15的EC50为2.51 μmol·L-1，其GK激动活性最为引人注目，且该化合物结构上具有良好的类药性，如：较低的相对分子质量、化合物中同时含有极性部分与非极性部分等。通过与GK蛋白进行计算机模拟对接发现：在与GK蛋白的结合方式上，化合物15与以往的GK激动剂具有相似性。化合物15结构中氨基噻唑结构与GK的Arg63发生氢键结合，并通过芳香环（苯环）与Trp99和Tyr215发生π-共轭（见图6）。尽管化合物15在骨架结构上与之前的GK激动剂较为不同，但在与GK的结合方式上具有一致性。目前阿斯利康公司正展开以化合物15为先导化合物的构效关系研究，以期得到高活性且成药性好的GK激动剂。

图6 化合物15与葡萄糖激酶对接的计算机模拟图

Figure 6 The simulating graph of compound 15 docking with glucokinase

2.6 2-甲基苯并呋喃类（2-methylbenzofurans）

通过对GK激动剂的GK激动能力与其致低血糖副作用和降血糖有效时间之间关系的总结分析，辉瑞公司研究人员认为，新一代不具有低血糖风险的GK激动剂应满足3条标准：1）GK激动剂应具有较强的GK激动能力（EC50＜100 μmol·L-1）；2）对GK的亲和力应控制在合理范围内（Km=0.05 ～0.2 μmol·L-1）；3）GK激动剂与GK的反应速率对于保持GK激动剂能在体内持续地发挥降糖作用至关重要，以GK与底物的Vmax在0.8～1.2 μmol·min-1较为理想。参考以上标准，辉瑞公司选择具有2-甲基苯并呋喃结构的化合物16作为新一代GK激动剂的结构骨架，通过初步构效关系分析，设计合成了化合物17（代号：PF-04670586），其具有较强的GK激动能力，同时表现出能与酶快速结合的特性（EC50=188 μmol·L-1，Km=0.1 μmol·L-1，Vmax=0.87 μmol·min-1）。SD大 鼠OGTT结果显示，化合物17能剂量依赖性地降低葡萄糖水平，且不会引起低血糖。2013年，辉瑞公司展开了化合物17的临床前准备工作[29]。

2.7 其他类

除上述类型的GK激动剂外，文献还报道了苯乙酰胺类（如化合物18，其EC50为0.09 μmol·L-1）[30]和四氢吡嗪类（如化合物19，其EC50为0.082 μmol·L-1）[31]等结构类型。以这些化合物为先导物的相关研究也在进行中。

3 结语

与目前口服抗糖尿病药物不同的是，小分子GK激动剂通过激活肝脏和胰岛β细胞的GK来表现出良好的降血糖作用。值得一提的是，GK的活性还可受到GK调节蛋白（glucokinase regulatory protein，GKRP）的负向调节。GKRP可与葡萄糖竞争性地结合GK，形成GKRP-GK复合物来抑制GK活性，并且与超开启构象相互作用，影响GK对底物葡萄糖的亲和性，进而起到血糖调节作用。传统的GK激动剂虽然具有良好的降血糖作用，但往往具有致低血糖和引起肝脏脂肪堆积等风险。寻找到以GKRP为直接靶点，能够间接调控GK活性进而调节血糖水平的小分子化合物，是近来以GK为核心开发降糖药物的一个新方向[10,32]。随着对不同结构GK激动剂与GK间结合方式、GK相关调控蛋白（如GKRP等）结构的进一步阐明，以及“GK部分激动剂”等概念的引入，可以相信在不久的将来，以GK为靶点的新一代抗糖尿病药物终将开发成功。

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·药学研究·

PHARMACEUTICAL RESEARCH

Small Molecule Glucokinase Activators

WANG Zhengyu1, DUAN Wenhu2, ZHOU Jinpei1, ZHANG Huibin1
( 1.Center of New Drug Research, China Pharmaceutical University, Nanjing 21009, China;2. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

Type 2 diabetes is a chronic metabolic disease for the treatment of which there are no ideal therapeutic agents up to now.Glucokinase (GK) can phosphorylate glucose, and plays important role in regulating blood-glucose, including serving as a glucose sensor of the insulin-producing pancreatic islet β-cells and controlling the hepatic glucose metabolism. Small molecule glucokinase activators (GKAs) have been proven to lower blood-glucose, therefore have the potential for the treatment of type 2 diabetes.Small molecules targeting GK have been listed in clinical trials; however, none of them have been approved for marketing.The recent progress in research on GKAs has been reviewed in this paper.

glucokinase; glucokinase activator; structure-activity relationship; type 2 diabetes

R977.15

A

1001-5094（2014）06-0438-08

接受日期：2014-03-25

*通讯作者：张惠斌，研究员；

研究方向：心血管疾病治疗药物与抗感染药物研究；

Tel：025-83271302；E-mail：zhanghb80@163.com