熵权法在药品不良反应信号筛选及综合风险评价中的应用

2014-03-10韦梦玲廖俊于锋王丹丹杨加培

药学进展 2014年6期

韦梦玲，廖俊，于锋,3*，王丹丹，杨加培

（1. 中国药科大学临床药学教研室，江苏南京 211198；2. 中国药科大学信息管理与信息系统教研室，江苏南京 211198；3. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏南京 211198）

韦梦玲1，廖俊2，于锋1,3*，王丹丹1，杨加培1

目的：在运用经典方法对药品不良反应信号进行检测后，对信号进行再筛选并评价药品的综合风险。方法：以江苏省药品不良反应监测网络数据库为资料来源，SQL server为后台数据库，Matlab为算法主要实现工具，运用熵权法结合专家评分，对BCPNN方法检测出的信号进行再调整和评级。结果：运用综合权重进行调整后，发现不同药品不良反应信号的强弱发生了一定的变化。其中，氟喹诺酮类药品中的加替沙星导致低血糖、呼吸困难等药品不良反应的风险较信号评级之前有所增加，需要专家在评审时更为留意。结论：将熵权法运用在药品不良反应信号的监测中，可使信号更接近客观筛选和主观判断的平衡值，部分罕发但严重的药品不良反应信号得到发现和重视，并能方便地研究药物引起的多种药品不良反应的综合风险。

药品不良反应信号；熵权法；药品不良反应症候群；比例失衡法

世界卫生组织乌普萨拉监测中心（WHO-UMC）专家Meyboom曾定义：“信号是一个与药品安全性有关的假设，它通常从带有临床、药理学、病理学或流行病学性质的数据中推理得到。”[1]

目前，比例失衡法是在药品不良反应（ADR）监测工作中实际被广泛应用的方法，该方法建立在经典的四格表的基础上（见表1）。

表 1 不相称性测定法四格表Table 1 Two-by-two contingency table for disproportionally method

任何一种比例失衡法都有自身的优缺点，目前国内外对ADR信号挖掘较为认可的比例失衡法是贝叶斯置信神经网络（BCPNN）法。BCPNN法的主要计算公式如下[2]：

其中，BCPNN发现信号的临界值为IC-2SD＞0。

在临床上，有些药物能导致确切的多种ADR，有时候多个ADR也可能是同一疾病的不同临床表现。例如，由于作用的系统-器官和作用机制相似，β-肾上腺能受体阻滞剂常有诱发哮喘的风险，该病的临床表现在WHO的ADR术语集中可包括支气管痉挛、呼吸困难、哮喘、胸闷等，有些 ADR 病例甚至累及多个系统-器官。因此，本文运用熵权法评价多种ADR的情况，有助于评估药物综合风险。

对利用熵权测评某项指标来讲，若指标值变异的程度越大，信息熵越小，该指标提供的信息量越大，该指标的熵权值也就相应越大；反之，该指标的熵权值就越小。因此可利用各项指标的变异程度计算出熵值，进而求出某指标的熵权值。

另外，在海量的ADR数据中，计算机通过客观数学方法常发掘出一些基数庞大，但程度一般或较轻的ADR，如短暂的恶心、呕吐等，而一些严重ADR却罕发，故而容易产生“淹没”效应，这些严重ADR按照主观判断是高风险的。实际上，客观判断和主观判断是相辅相成的，而本研究也旨在平衡两者之间的差异。

1 研究方法

通过对现有指标筛选方法的研究[3]，可运用于ADR评级的有3种方法。第1种是主观评级法，即由专家凭经验对ADR逐个进行主观判断，对重要性进行定性，比如专家打分法、德尔菲法等；第2种是客观评级法，为了克服主观性的偏差，采用数学模型对ADR进行定量分析，这种方法注重客观事实，但易出现不重要的ADR表现出较大差异性、重要的ADR差异性却很小的情况；第3种方法是综合评级法，即采用定性定量相结合的方式综合判断某个ADR的重要程度。本文采用的熵权法结合专家评分，属于第3种方法。

1.1 熵权法原理

考虑一个具有n个可能结果的随机试验X，不确定性可以被当成一种态势，即这n个可能结果中哪个将发生。而随机事件不确定性的大小可以用概率分布函数来描述[4]。设可能结果出现的概率分布p=（p1，p2，……，pn），它们满足0≤pi≤1（i=1，2，……，n）；

Shannon[5]引入函数

H称为信息熵，它是由概率分布函数表示的不确定性大小的度量。假使完整的信息可得到，则 H=0。比如，在随机试验X中，如果任何一个pi=1，则 H=0。因为这时可以对试验结果做出决定性的预言，而不存在任何不确定性。

1.2 使用经典BCPNN进行信号检测

本研究使用2009—2012年来自江苏省2个城市的ADR监测数据，在对原始的33 371份ADR报告表进行拆分和标准化后，最终涉及的有2 227种药物和448种ADR，以及15 239种不同的药物-ADR。本次研究共检测出1 213个IC-2SD＞0的ADR信号。

近年来，随着氟喹诺酮类药品的大量应用，一些新的ADR逐渐被认识。近期，国外监测机构陆续发布了氟喹诺酮类药品可能引起重症肌无力加重、周围神经病变和低血糖的风险提示，并对氟喹诺酮类产品说明书进行了修订[6]。本文将BCPNN方法检测出的氟喹喏酮类药物导致的ADR信号运用熵权法进行再筛选，并进行药物综合风险评估。

1.3 建立ADR风险评级的模型

1）建立一个包含10个矩阵的元胞数组，用于储存10种药物不同季度的数据，将每个药物的ADR发生情况按季度导入矩阵。矩阵转置后格式如下：

矩阵中有M个时间段（m1，m2，……，m12），N种ADR（n1，n2，……，n16），Xij表示该药物在第i个时间段中发生第j种ADR的报告数。有时候，集中突发事件会造成相应组合的IC值一过性增高。例如广东省2007年ADR监测数据库信号检测出的“抑肽酶-正铁血红蛋白尿”出现在强信号的列表中，导致原因可能就是广东省当时出现了ADR集中事件[7]。本文通过对时间段进行分割，能反映较长时间段内某个ADR重要程度的动态变化。

在实际情况中，某个时间段内某药品可能并未导致特定的ADR，使矩阵中出现大量0值，为了不影响下一步的计算，可将矩阵进行一定的平移。

3）计算第j项ADR在某药品风险因素中的熵值E(Xj)和差异性系数Hj。

其中Hj代表该ADR的差异程度，Hj越大，E(Xj)的值就越小，差异性系数越大，代表该ADR在某药品引起的总ADR风险中是影响较为显著的。若某药品引起特定ADR的=1，则E(Xj)=0，Hj=1。这时可以认为在使用该药品引起的总风险中，此ADR起到决定性的作用。

4）计算熵权值

5）专家评分

通过药学专家们对各项ADR进行评价，对每项ADR在主观上进行严重级别的评分，分值为1～10分，10分表示该ADR在综合考虑的ADR症候群中对身体器官造成伤害最大，需要重点观测，其他分值依次递减。将主观评分表进行归一化，得出ADR的主观权重矩阵S：

6）由以上得出的主观权重和客观实测权重，得出综合权重：

7）使用综合权值对原始IC值进行调整。将某药物对应每个ADR的原始IC值视为矩阵ICn（IC1，IC2，……，ICi），为了避免IC值中负值的影响，在调整前需要先将原始IC值进行归一化，随后，使用综合权重对归一化后的IC值进行调整，得到调整值（，……，），其中计算公式如下：

2 结果

以左氧氟沙星为例，该药发生的部分ADR各项熵值、差异性系数、熵权值和最终权重见表2。其中，“呕吐”和“过敏样反应”的熵权值和综合权值都过低，同时专家赋权也较其他ADR低，说明经过熵权法判断，这两项ADR在促进药物风险形成方面作用不大，具体结果需要结合流行病学方法进行研究。“低血糖”虽然综合权重不低，但报告总数太少（n＜3），说明在4年中未能收集到左氧氟沙星造成低血糖的有效数据。其余各项ADR的熵权值与最终权重相对较高，彼此之间差异不大，也与专家赋予的权值互相平衡，说明这些ADR的发生对药物的总体风险贡献较大，且主观值与观测值一致，需要重视并进一步评估。

最后，运用综合权重进行调整，发现不同ADR信号的强弱发生了一定的变化，例如，洛美沙星引起“过敏样反应”的IC值由0.01降低至－3.69，表明在经过动态采样及专家观测后，认为该ADR信号需要重视的程度有所降低。而左氧氟沙星引起“呼吸困难”的IC值由－0.93变化为0.14，显示该ADR在BCPNN方法检测时原本无信号，但经综合判断后该ADR仍需引起重视。以加替沙星为例，IC值调整前后ADR信号强度差异较大的结果对比见表3，数据显示加替沙星导致低血糖、呼吸困难、肝功能异常、过敏性休克等ADR的风险较信号评级之前有增加，需要专家在评审时更为留意。

表2 左氧氟沙星所致ADR的各项指标值（2009—2012年）Table 2 Index value of different ADRs caused by levofloxacin (2009—2012)

表3 加替沙星所致各种ADR的IC-2SD值Table 3 IC-2SD value of ADRs caused by gatifloxacin

2004年，周围神经病变作为系统使用氟喹诺酮药物（口服和注射）的已知风险已写入产品说明书。在已知的病例报告中，与周围神经病变相关的ADR包括多汗、局部麻木、感觉过敏、口干等，将上述ADR的权重进行加和比较，得出引发周围神经病变综合风险最高的为左氧氟沙星（0.307 1），最低的为莫西沙星（0.251 0）。

3 讨论

Fuzzy数学中的熵权法可以用在ADR信号发现之后，对ADR信号进行评级。本文在运用熵权法得到实测结果的同时，结合了专家观测意见，调整多种ADR之间的差异度，使其更为接近事实，利于宏观分析药物的风险度。其中，对氟喹诺酮类药物根据不同时间数据的建模发现，左氧氟沙星引发周围神经病变相关的ADR风险较其他氟喹诺酮类药物更高，应当提醒医务人员和患者在使用时加以注意。

本文使用的熵权法通过将时间段进行分割，能反映较长时间段内某个ADR重要程度的动态变化，避免了突发事件引起的一过性信号值过高。在时间段的分割上，可以自由设定，也可以不断接收新数据，增加方法的准确度和稳定度。

[1]Meyboom R H, Lindquist M, Egberts A C, et al. Signal selection and follow-up in pharmacovigilance [J]. Drug Saf, 2002, 25 (6): 459-465.

[2]van Puijenbroek E P, Bate A, Leufkens H G, et al. A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2002, 11 (1): 3-10.

[3]吴健妮. 熵权法筛选港口物流产业集群竞争力指标研究[J]. 科技管理研究, 2013, 33 (6): 45-49.

[4]张继国, Singh V P. 信息熵——理论与应用[M]. 北京: 中国水利水电出版社, 2012: 13-14.

[5]Shannon C E. A mathematical theory of communication [J]. Bell Sys Tech J, 1948, 27 (3/4): 379-423.

[6]李婵娟, 夏结来, 江静, 等. 广东省药品ADR监测数据库的信号检测[J]. 药物流行病学杂志, 2009, 17 (3): 194-197.

[7]国家食品药品监督管理总局. 药品不良反应信息通报（第58期）关注氟喹诺酮类药品的严重不良反应[EB/OL].(2013-11-21) [2014-07-09]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/94324.html.

Application of Entropy Method in Screening and Integrated Risk Evaluation of Adverse Drug Reaction Signal

WEI Mengling1, LIAO Jun2, Yu Feng1,3, WANG Dandan1, YANG Jiapei1
( 1. Department of Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China; 2. Department of Information Management and Information System, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China; 3. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

Objective: To screen the adverse drug reaction (ADR) signal generated by traditional disproportional method, and to evaluate the integrated risk of certain drugs. Methods: The ADR monitoring network database of Jiangsu Province was used as the data sources, and the SQL server was used as a back-end database. Moreover, the Matlab was the main algorithm implementation tool. The entropy weight method combined with expert grading was used to adjust and to grade the signal generated by BCPNN method. Results: After adjusted by comprehensive weight, strength of ADR signals changed in different degrees. Gatifoxacin, a member of fuoroquinolone drugs, was found to have higher risk of causing ADRs, such as hypoglycemia and dyspnea after grading. Hence, in subsequent evaluation, this deserves more careful study by experts. Conclusion: When applied in the area of ADR signal monitoring, entropy weight method is capable of adjusting the value of signal. Depending on both objective screening and subjective judgement, this usually brings the signal value closer to the equilibrium value. Some rare but severe ADRs can be found by entropy method and thus arise more recognition. Entropy method can also be used to evaluate the integrated risk of multiple ADRs.

adverse drug reaction signal; entropy method; adverse drug reaction syndrome; disproportionally method

R9-39

1001-5094（2014）06-0446-04

接受日期：2014-04-09

*通讯作者：于锋，教授；

研究方向：合理用药与临床药物评价；

Tel：025-83271262； E-mail：yufengcpu@163.com