2013年美国仿制药市场发展动态（Ⅰ）

汤森路透

2013年美国仿制药市场发展动态（Ⅰ）

汤森路透

汤森路透Newport PremiumTM数据库收集来自全球仿制药市场的可靠信息，为制造企业在寻找评估新产品项目，以及制定企业发展战略的过程中提供权威的分析数据。汤森路透借助该数据库提供的战略情报和竞争性分析信息，为美国仿制药行业提供季度报告。本期报告介绍了2013年第1季度在美国仿制药市场上声名鹊起的几家公司，并从总体上对仿制药市场的趋势及统计结果进行了分析。

仿制药；战略情报；竞争性分析信息；趋势

在 2013 年仿制药协会 (GPhA) 年会上，Board Tony Mauro（Mylan公司）总裁着重介绍了该协会前一年的工作重点，包括成功贯彻实施《仿制药用户费用法案(GDUFA)》，创建透明的联邦和州监管框架，以畅通美国的仿制药上市渠道，并为可替代生物制剂建立切实可行的审批路径。

GDUFA 基金有望能让美国FDA 缩短申请审批时间，削减积压的审批项目，加强对向美国市场供应成品制剂和原料药的海外制造车间的检查和监督。截至2013年2月中旬召开 GPhA 年会时，FDA 已经筹集的资金比原定的2.99 亿美元超出了 1.25 亿美元。

GDUFA 实施的2年间，FDA将雇用并培训约950名员工，评估《药品管理档案 (DMF)》是否完整，优先检查从未检查过的车间或待批《简化新药申请 (ANDA)》中列举的车间。法案实施3～5 年（最初批准的是5年）后，FDA计划建立好审批程序，让原来60% ～ 90%的ANDA能够自申报之日起10～15个月内生效。

FDA理事Margaret Hamburg博士是GPhA 年会的主讲发言者。Hamburg博士在其演说中称该机构的药物评价和研究中心尚未受理任何生物仿制药申请，但已收到50份参加讨论生物仿制药启动咨询会议的邀请。这位理事向行业转达了FDA已为生物仿制药申请做好准备，她期待着开始动工。

随着诉讼在美国仿制药市场变得越来越多，2013年第1季度比以往更加关注法庭上的动态，美国最高法院上就辩论了两起重要案例。这些案例的判决对未来仿制药行业业务运营可能具有重大影响。

最高法院上的这两例案件中，让人期望更高的是“联邦贸易委员会起诉 Actavis 公司”案，法院听证在2013年3月底举行。该案例涉及Solvay公司的睾酮（AndroGel），阐述了解决专利侵权诉讼的所谓“有偿延迟（pay-for-delay）”调解协议。联邦贸易委员会 (FTC)认为这些调解是非法协议，剥夺了品牌药和仿制药之间的竞争给患者带来的福祉。在AndroGel案例中，该委员会宣称Solvay同意掏钱给仿制药公司以取消专利挑战，使市场上9年无AndroGel仿制药上市。对这类调解是否合法，法院判决不一，第 11 巡审判裁决，只要不超出该专利的条款，这些交易就不违背反托拉斯法律，而早先的第3巡审判则认定这些调解推定是非法的。FTC 态度的反对者包括美国医药研发和制造商及GPhA，辩称专利案件中的调解缩短了诉讼时间，降低了诉讼成本，且由于其确保成本较低的仿制药在专利到期之前面市，因此是有利于消费者的。

另一案例为“Mutual Pharmaceutical Co. 公司起诉Bartlett 公司”案，其涉及仿制药及州法律规定下的产品责任赔偿优先权。该法院以前裁决，FDA 要求仿制药的说明书映射参考品牌药的说明书，优先对仿制药制造商赔偿，因为仿制药制造商不可能同时遵守联邦和各州的警告义务。Bartlett 案件中，最高法院上的争议点在于首巡审判法院裁决联邦法律并不优先取得涉及仿制药的州法律设计缺陷赔偿，因为只要仿制药公司停止销售其产品，联邦和州法律之间的任何冲突都可以避免。GPhA 已警告称，若判决不当，Bartlett案将会破坏FDA的权威性。

以下介绍2013年第1季度各国获得简化新药申请（ANDA）批准、遭遇专利挑战的情况，以及生物仿制药市场、仿制药行业交易和相关仿制药企业的进展。

1 简化新药申请（ANDA）批准

2013 年第1季度，12个国家的47家公司共获得121项ANDA 最终批准。本部在印度的集团所获批准数名列前茅，19家企业集团共获60项批准。本部在美国的公司紧随其后,18 家企业集团共获 42 项批准（见图1）。

与之相比，2012年第4季度，9个国家（地区)的45家公司共获得106项ANDA最终批准，美国18家企业集团囊括45项批准，印度20 家集团夺得44项批准。

图1 2013年1—3 月各申报国(地区）获得的“A”级ANDA 总数Figrue 1 Total ‘A’-rated ANDAs by country or region of origin of applicant for January through March in 2013

2013年第1季度，本部在印度的Aurobindo制药公司也独占鳌头，获得10项 ANDA最终批准。美国Actavis 公司和印度Sun制药公司并列其次，各获9项（见图2）。

图2 2013 年1—3 月间拥有最多“A”级 ANDA 批准的集团Figure 2 Groups with the most‘A’-rated ANDA approvals for January through March in 2013

与之相比，2012年第4季度，美兰公司以12项ANDA 批准雄踞榜首，Actavis公司和Aurobindo公司则各以 9 项批准并列其次。

2 专利挑战

2013 年第1季度，FDA 通报信息上只有1种新的原料药首次遭受Paragraph IV专利挑战，较上季度的3种减少。2012 年第1季度，FDA通报7种新的原料药或复方药首次受到Paragraph IV专利挑战。专利挑战公告中的这一显著减少，可能反映出挑战速度持续降低，抑或是某些尚未看见的东西的表现。我们推测 GDUFA的实施，可能造成FDA处理ANDA有些延迟。

汤森路透获知2013年第1季度就有29 种化合物或复方药新提起了43宗Paragraph IV专利侵权诉讼。这一总数包括在不止一家法院因司法目的而提起的控诉，以及关于原来诉讼可能涉及的 ANDA起诉。与之相比，2012 年第1季度，有35 种化合物或复方药新提起55宗诉讼。

2013 年头3个月，美国德拉瓦州地区法院是Hatch-Waxman 诉讼最常选择的管辖地，共提起 18 项诉讼。美国新泽西州地区法院以12宗新案件成为第2常用管辖地。纽约南部地区位列第3，受理7宗新案件。

梯瓦公司仍是最多产的附带 Paragraph IV专利证书的ANDA递交者。本报告撰稿之时，该公司涉足170种化合物或复方药的挑战。我们注意到Teva公司的专利挑战速度似乎急剧减缓。在遭受专利挑战的化合物或复方药的数量方面，Actavis公司仍位居第2，挑战过136种化合物或复方药；美兰公司和诺华(山德士)公司仍分别以131和129 种产品的挑战而位列第3和第4（见图3）。

图3 截至 2013年3月专利挑战最多的集团Figure 3 Groups with the most patent challenges on record through March in 2013

FDA 报告的2013年1—3月间首次受到Paragraph IV专利挑战的化合物为壬二酸。Glenmark Generics 公司已针对仿制15%壬二酸（Finacea）凝胶提交附带Paragraph IV专利证书的ANDA申请。

在与Glenmark 公司的诉讼中，Intendis、Intraserv和拜耳公司宣称侵犯了美国 6,534,070 号专利，这是橙皮书为Finacea凝胶唯一列入的专利。该专利针对的是水凝胶中壬二酸的组成及其用于治疗酒渣鼻、皮肤老化、黑斑病、痤疮和（或）皮肤刺激等适应证。Bayer公司持有Finacea的NDA，Intraserv公司是美国 6,534,070号专利的代理人，Intendis公司持有该专利的独家许可。首次递交仿制Finacea凝胶的ANDA时，BASF/ Cognis、Bayer和CU Chemi Uetikon 公司持有壬二酸的有效DMF。

汤森路透获知2013年第1季度至少有一项Paragraph IV专利挑战尚未经FDA通报。2013 年3月13 日，Horizon Pharma收到通知，Alvogen Pine Brook公司针对仿制泼尼松（Rayos）缓释片递交了附带Paragraph IV 专利证书的ANDA。

3 生物仿制药市场

自2010年3月启用《生物制剂价格竞争及创新法案》以来，美国生物仿制药市场的活动便受到约束。潜在竞争对手开始在不断发展的美国生物仿制药市场站稳脚跟，汤森路透将密切跟进这些进展。2013 年《美国生物仿制药竞争展望报告》为进入美国生物仿制药市场的公司全面概括了所面临的挑战，以及预计进入这一发展中制药领域的关键竞争对手。

FDA 在2013年3月份发布了按简化路径审批生物制品相关的第4份指导文件。指南草案《FDA 和生物仿制药申办者或申请人之间的正式会议》向行业提供了参与 FDA 生物制品开发（BPD）计划相关手续（特别是与会议有关）的资讯。启动咨询会议后，5类BPD会议为申请人提供了咨询机遇，包括从资料审核的疑问到生物仿制药申请的格式和内容。该指南阐述的其他方面包括会议前沟通、会议安排、包装说明书内容和申报。

2013 年第1季度，美国从联邦到各州的政府对生物仿制药政策的考虑都有转变。多个州引入了取代生物仿制药和可替换产品的提案。弗吉尼亚州和犹他州通过了类似的立法，调整了药师将处方开具参照生物药换为已批准可替换产品的能力。该法案还要求药师通知处方医师有此替代，并让患者知晓处方开具生物制品和可替换制品零售价相关信息。这两个州的法案都包括一条日落条款，而北达科他州通过的类似法案却无此条款。密西西比州立法机关则拒绝继续对类似法案投票，这一结果得到 GphA 的支持。亚利桑那州、马里兰州和华盛顿也否决了生物仿制药立法。

本部在美国的 xBiotech 公司于2013年3月份宣布进军生物仿制药市场，研发2种单克隆抗体。首款产品的临床试验预计将于2014年开始。Texas公司研制的2种生物仿制药将包括抗炎药和抗癌药。

围绕生物仿制药研发首批合资经营中有一宗是以色列梯瓦制药公司和瑞士合同制造商Lonza公司2009年的交易。这2家公司在2012年秋季中止利妥昔单抗生物仿制药后阶段试验之后，宣布对生物仿制药研发、制造和商业化的初始评价好好进行再次评估。

4 重大交易

2013 年第1季度，日益全球化的仿制药行业交易方兴未艾，诸多交易的动力仍来自进军新兴市场或加强现有国际业务的需求。我们还发现了强化制造能力的其他交易，特别是在印度。包括这些要素在内的一宗交易是美兰公司以16亿美元现金从Strides Arcolab 公司协议收购本部在印度班加罗尔的 Agila Specialties Private Limited 公司，这是一家集研发、制造和营销仿制注射剂的公司。预计这宗交易将在2013年第4季度完成，将提升美兰公司的注射剂产能并为进入新市场开辟道路。Agila公司宣称无菌制品产能居印度前列，冻干制剂产能在全世界上也数一数二。

4.1 差异化和扩张

华生公司（现称Actavis公司）于2013年1 月份宣布完成对比利时Uteron Pharma公司的收购，预付现金1.5亿美元，潜在阶段性付款高达1.55亿美元。这宗交易支撑了Actavis公司的女性健康品牌产品研发线，为其带来了产品研发技术和制造产能。这宗交易的短期产品包括一款宫内节育器和一款免疫测定盒，节育器的适应证为长期避孕并治疗大量失血，免疫测定盒用于评估体外受孕期间的卵母细胞质量。

美兰公司于同年2月份宣布与印度 Biocon 公司达成协议，就仿制3款胰岛素类似物制品的开发和商业化展开独家战略合作。美兰公司和Biocon公司为使产品上市，将分摊研发、资金及某些其他成本。相反，华生/Actavis 公司继续调整业务重心，终止了Actavis和波兰Bioton 公司原先研制胰岛素产品的合资，Actavis公司如今认为合资不再适合该公司的产品组合。

Perrigo公司也于2 月份宣布了2宗交易。该公司约以1.8 亿欧元（2.83 亿美元）收购了本部在英国的液体制剂专业公司Rosemont Pharmaceuticals，符合Perrigo公司的国际扩张侧重点。这宗交易让Perrigo公司在英国和欧洲大陆市场推出多款专科药和仿制液体处方制剂，并为日后发展提供了机遇。继2012 年收购Sergeant Pet Care Products 公司后，Perrigo公司还以1.6亿美元收购了Velcera公司，进一步扩充了其动物健康产品线。Velcera公司的业务重点是传统上仅由兽医发药的宠物健康非处方产品。

小学毕业时爸爸说带我出去旅行，当作送我的毕业礼物，我很开心地跟着爸爸上了前往北京的列车。北京那么多只在电视上看见过的繁荣场景就像一出大戏“刷”一下地展现在我眼前，12岁的我完全懵了。

此外，Sagent公司于3月份宣布对其与Actavis公司的制造和供货协议进行了修订，改善了有利于Sagent公司的财务条款，修改了条款所涉及的产品，其中包括添加唑来膦酸注射制剂。

与此同时，兰伯西公司宣布与Alembic制药公司达成协议，获得Alembic公司去甲文拉法辛缓释片剂（仿制辉瑞公司的Pristiq）的美国营销权。

4.2 新兴市场

本部在美国的Alvogen于2013年1月份宣布了迈向全球仿制药领军企业的另一举措，收购了罗马尼亚Labormed制药公司，但未披露价格。据Alvogen公司称，Labormed公司将能大大增强其在罗马尼亚的地位，将成为该公司在整个中东欧地区的制造、研发、销售和营销基地。

在另一宗涉及收购东欧某公司的交易中，Valeant公司收购了俄罗斯Natur Produkt 公司，后者是一家生产咳嗽、感冒及咽喉痛OTC药物的专科制药龙头公司。该宗收购在2013年2月份宣布，价值在1.63 亿美元左右。

Hikma公司1月份斥资2 200万美元，收购了埃及Pharmaceuticals & Chemical Industries 公司，增强了在埃及这一快速发展市场中的地位。这宗交易包括的资产有一家头孢菌素专用车间及位于埃及的另一家制剂厂。

印度Cipla公司于2月份宣布以5.12 亿美元报价100%收购南非合伙人Cipla Medpro公司，这是南非第3大制药公司。Cipla公司此举的动力，来自于在南非及其他非洲国家这些诱人新兴市场建立前端销售队伍的愿景。

4.3 制造能力

继美兰公司在收购Agila公司之后，我们还获知该公司于2013年2月份又购买了2家制造厂，继续扩大其在印度的制造基地。美兰公司将支付3 250万美元，从SMS制药公司购得一家从原料药 (API)到肿瘤科成品药都可制造的车间。美兰公司还将以约3 000万美元从Unichem Laboratories 公司收购一家位于中央邦的新型口服制剂车间。

Neuland Laboratories公司是一家API 和中间体制造商，并提供合同制造服务，3 月份宣布与 Mitsubishi Chemicals Holdings Group下属部门API Corporation (APIC)达成制造方面的合作。APIC 将为Neuland专用车间投资，监管则由2家公司联合开展。

此 外，Fresenius Kabi India公 司 于2013年3月份以约3 700万美元收购Parenteral Drugs子公司Goa Formulations的制造部门。

5 相关仿制药企业

5.1 IGI Laboratories

本部在美国新泽西州的IGI Laboratories公司志在成为一家完全整合的局部用处方药研发制造商，原计划在2013 年申报6项ANDA，目前已经申报2项。该公司目前共有10份ANDA递交给FDA，有望在2013年年底前收到首份批准。同时，IGI 公司也在寻求收购产品和知识产权，2013 年2月份收购了Prasco Labs 公司的硝酸益康唑乳膏ANDA。此外，该公司还是Medimetriks公司氟轻松（Synalar®）局部用系列处方药仿制品的授权经销商。

IGI公司持有Novavax,Inc.公司 Novasome®胶囊化技术的独家授权，该技术可增强局部使用产品的吸收，已成功用于OTC产品，包括化妆品和药用化妆品。2013年2月，IGI公司与Juventio, LLC达成为期3年的协议，经销使用Novasome技术的产品。

尽管IGI公司的重点是发展仿制药业务，但该公司仍继续为处方药、OTC 及化妆品市场提供产品开发、设计及制造服务。IGI 公司计划在追寻生产自家仿制药产品线目标的同时，继续开展合同研发制造业务。

5.2 石药集团欧意药业有限公司

2013年3月，石药集团欧意药业有限公司(CSPC Ouyi Pharmaceutical Co.)的盐酸曲马多片剂获得 FDA批准，加入了获得美国ANDA为数不多的中国公司阵营。欧意公司在2005年和2008 年提交了盐酸曲马多的DMF，因此选择曲马多作为自家名下首个申报ANDA的产品也就不太令人惊讶。该公司称其每年最多能生产12吨盐酸曲马多API，还能提供带有DMF的散装阿奇霉素和吲哚美辛。

欧意公司长期以来就是成品制剂合同制造商，通过自家GMP认证制造车间生产产品出口到40 多个国家，其生产的剂型包括片剂、硬胶囊和软胶囊、口服溶液颗粒剂、注射用粉末及注射液。

欧意公司最初于1938年以“石家庄第一制药厂”名称创建，1997年与河北制药公司和另2家公司组建成中国石家庄制药集团有限公司（CSPC Pharma）。该集团拥有2万名左右员工，资产达 115 亿人民币。欧意公司如今是石药集团10 余家下属公司之一。

Developing Status of American Generics Market in 2013 (I)

Thomson Reuters

The Thomson Reuters quarterly report on the US generics industry using strategic intelligence and competitive analysis information from Newport PremiumTM, the critical product targeting and global business development system from the industry authority on the global generics market. In this quarter’s report,we look at a few of the companies beginning to make their marks on the US generics market during the frst quarter of 2013, and analyze the trends and statistics relating to the market as a whole.

generics;strategic intelligence;competitive analysis information;trend

R97

A

1001-5094（2014）06-0467-05