抗肿瘤动物类中药的研究进展

王祥，徐寒梅

（中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京210009）

抗肿瘤动物类中药的研究进展

王祥，徐寒梅*

（中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京210009）

动物类中药资源丰富，其在肿瘤治疗中取得的疗效引起医药领域广泛关注，已成为抗肿瘤药物的一个新的研究热点。然而，抗肿瘤动物类中药成分复杂，其有效成分和作用机制尚有待进一步明确。综述常用抗肿瘤动物类中药及其活性成分、抗肿瘤动物类中药作用机制与临床应用，以期为抗肿瘤动物类中药的深入研究与开发提供参考。

动物类中药；抗肿瘤活性；有效成分；作用机制；临床应用

我国幅员辽阔、物产丰富，盛产许多具有药用价值的动物。动物类中药在疾病治疗中的应用在我国有着悠久的历史，战国时期的《山海经》中就有相关记载，而《本草纲目》中更是记载了数百种动物类中药，其中不乏具明确抗肿瘤功效的药材，但其有效成分和作用机制尚不十分清楚。本文对近年来抗肿瘤动物类中药的研究进展作一综述，为抗肿瘤动物类中药的深入研究与开发提供参考。

1 常用抗肿瘤动物类中药及其活性成分

1.1 有毒动物类中药材

1.1.1 蟾蜍 蟾蜍（Toad），蟾蜍科，蟾蜍属，别名癞蛤蟆，在我国分为中华大蟾蜍和黑眶蟾蜍2种，其中中华大蟾蜍皮肤粗糙，全身布满大小不等的圆形瘰疣，四肢粗壮，前肢短、后肢长，趾端无蹼。蟾酥是蟾蜍表皮腺体分泌的一种白色乳状液体，其抗肿瘤活性成分主要是蟾蜍二烯羟酸内酯和吲哚生物碱，蟾蜍二烯羟酸内酯能抑制由血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管新生[1]。

1.1.2 斑蝥 斑蝥（Mylabris），鞘翅目，芫青科，别名芫青、花壳虫等，体形呈长圆形，胸腹部乌黑色，有特殊臭气，主产于河南、广西、安徽、江苏、湖南、贵州等省。斑蝥体中的抗肿瘤活性成分为斑蝥素，但其毒副作用较大，国内外已合成了毒副作用较小的各种斑蝥素衍生物[2]。

1.1.3 水蛭 水蛭（Whitmania pigra Whitman），颚蛭目，水蛭科，别名蚂蟥，体形稍扁，腹面平坦，前后两端各有吸盘，产于内陆淡水水域。水蛭素是从水蛭及其唾液腺中提取的一种由65～66个氨基酸组成的活性小分子蛋白质。

1.1.4 蜈蚣 蜈蚣（Scolopendra subspinipes），蜈蚣科，蜈蚣属，别名千足虫、天虫等，身体由许多体节组成，每一节上均长有脚，第1对脚呈钩状，钩端有毒腺口，能排出毒汁，主产于全国各地的雨林。蜈蚣体内含有溶血性蛋白质和组胺样物质等有毒成分，也是抗肿瘤的主要活性成分[3]。

1.1.5 蛇 蛇（Serpentes），有鳞目，蛇亚目，别名小龙、长虫，身体细长，无可活动的眼睑，身体表面覆盖有鳞，分布于全国各地。蛇毒是毒蛇毒腺中分泌出来的一种液体，主要成分是毒性蛋白。

1.1.6 蝎子 蝎子，蝎目，钳蝎科，我国的蝎子有15种，其中东亚钳蝎（Buthus martensii Karsch）分布较多，常用以入药。蝎子身体分为头胸部、前腹部、后腹部等3部分，整个身体似琵琶状，全身表面为高度几丁质化的硬皮。蝎毒主要含有神经毒素、心脏毒素、溶血毒素、透明质酸酶、磷脂酶等成分，目前已从蝎毒中分离得到一种新型抗肿瘤多肽[4]。

1.1.7 土鳖虫 土鳖虫（Eupolyphage seu Steleophage），蜚蠊目，鳖蠊科，别名土鳖、土元，体形呈扁平卵形，前窄后宽，胸部有足3对，主产于湖北、福建、广东、广西、海南等省。土鳖虫体内的抗肿瘤活性成分主要是糖蛋白，而从其体中分离得到的纤溶活性蛋白（EFP）具有抑制血管生成的作用[5]。

1.1.8 露蜂房 露蜂房（Polistes mandarinus Saussure），胡蜂科，别名蜂肠、百穿等。露蜂房体中主要含有蜂蜡、树脂、露蜂房油等成分，其中有毒的露蜂房油是主要的抗肿瘤成分[6]。

1.2 无毒动物类中药材

1.2.1 文蛤 海洋生物文蛤（Meretrix meretrix L），帘蛤科，文蛤属，别名花蛤、白利壳等，贝壳略呈三角形，腹缘呈圆形，壳质坚厚，两壳大小相等，主产于广东、山东、福建、江苏等沿海地区。现已从文蛤体内分离得到一种新型抗肿瘤蛋白[7]。

1.2.2 鹿茸 鹿茸（Cornu cervi Pantotrichum），名贵中药材，质地硬而脆，气微腥，味咸。鹿茸中含有磷脂、糖脂、激素、脂肪酸、蛋白质等多种成分，能促进肿瘤细胞分化和增强机体免疫力。

1.3 主要抗肿瘤动物类中药产品

目前已有多种动物类中药被成功开发为抗肿瘤药品（见表1）。

表1 已上市的抗肿瘤动物类中药产品Table 1 The marketed anti-tumor products made from traditional Chinese medicines of animal origin

2 抗肿瘤动物类中药作用机制

2.1 直接杀伤肿瘤细胞

动物类中药材大多含有各自独特的活性成分，在肿瘤治疗中也显现出其独特疗效。许多动物类中药都具有细胞毒性，可直接杀伤肿瘤细胞。

鲁钰等[8]研究发现，从白眉蝮蛇蛇毒中分离出的细胞毒素在体外对胃癌细胞具有极强的杀伤能力。通过透射电镜观察可见，经此细胞毒素作用过的肿瘤细胞其表面微绒毛减少，细胞膜破损，线粒体肿胀并形成空泡，核被膜消失，细胞核浓缩形成新月状凋亡小体。张及禄等[9]从长白山栖岩蝮蛇蛇毒中分离出一种小分子多肽，其能在体外直接杀伤多种肿瘤细胞，从电镜下观察可见，经其处理后的肿瘤细胞均变圆，并从培养瓶瓶壁上脱落，漂浮在培养液中，形成死细胞团。El-Refaei等[10]在体外实验中发现，乳腺肿瘤细胞经7 mg·L-1的Cerastes cerastes毒蛇蛇毒（CCV）作用后，于24 h时有20%的细胞脱离细胞层，于48 h时则有60%的细胞被杀死。

2.2 诱导肿瘤细胞分化

肿瘤细胞是正常细胞分化机制失控而具有无限增殖能力的细胞，与正常细胞最本质的区别是，其基因组发生不同形式突变，基因调控异常，导致细胞分化障碍，呈现未分化细胞状态，增殖能力异常旺盛。诱导肿瘤细胞分化是指，在细胞分化诱导剂的作用下，肿瘤细胞的形态特征、生长方式和速度以及基因表达等均接近回归正常，甚至完全转变为正常细胞。而细胞的分化程度一般是从细胞形态、生化指标以及细胞周期等方面来判定。

Wu等[11]在实验研究中发现，壁虎提取物能诱导肝癌细胞分化，致使肝癌细胞形态由多边形转变为纺锤形。碱性磷酸酶（ALP)和γ-谷氨酰转移酶（γ-GT)在正常肝细胞中低表达而在肝癌细胞中高表达，是癌变的重要指标。孙华颖[12]研究发现，壁虎水提液能显著降低人肝癌Bel-7402细胞中ALP和γ-GT的表达，说明其能诱导肝癌细胞向正常细胞分化。Chen等[13]在对从壁虎中提取的多糖-蛋白复合物进行的实验研究中发现，此复合物可显著抑制肝癌SMMC-7721细胞的分化与增殖。Costa等[14]研究发现，蛇毒中一种金属蛋白酶-解聚素复合物jararhagin可诱导神经母细胞瘤细胞向神经样细胞分化，刺激神经母细胞瘤细胞长出突触，且其诱导神经母细胞瘤细胞分化的作用并不呈剂量依赖性，即在低浓度时可显著诱导肿瘤细胞分化，而在高浓度时这种诱导作用反而减弱，呈现出U型量效关系。覃柳燕等[15]在研究中也发现，眼镜蛇蛇毒中神经生长因子可诱导大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞向神经样细胞分化，长出突触。Amano等[16]则在实验研究中发现，蟾毒灵能通过激活人髓细胞白血病HL-60细胞中胞外调节蛋白激酶（ERK），上调细胞核维生素D受体相关基因表达，诱导细胞分化。

2.3 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是细胞在感受到相应信号刺激后发生的由基因控制的主动性细胞死亡过程，是一系列生化级联反应的结果。细胞凋亡主要表现为核染色质的浓缩致密，DNA分子被特异性Ca2+/Mg2+依赖的DNA内切酶在核小体之间切断，随后细胞膜表面突起与细胞主体分离，形成多个大小不等的有膜包裹的凋亡小体。多细胞生物通过细胞增殖和凋亡来维持自身稳定，而细胞凋亡受阻是肿瘤发病机制之一（Thompson, Science, 1995年）。所以，诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的一个重要策略。

Bcl-2家族和Caspase家族是参与调控细胞凋亡的主要蛋白。Li 等（Cell, 1998年）研究发现，细胞受到凋亡信号的刺激后，细胞中Caspase-8被激活并释放到胞浆中，进而激活效应型Caspase，导致细胞凋亡。Huan等[17]则在实验中发现，人膀胱癌T24细胞和结肠癌HT-29细胞经不同浓度的斑蝥素作用后，细胞中相对分子质量为116 000的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP-116)、Procaspase 3、Bcl-2的表达量均随着所给斑蝥素浓度的升高而降低，相对分子质量为85 000的PARP-85的表达量却随着斑蝥素浓度的升高而增加，而细胞中PARP-116被Caspase 3剪切成PARP-85后便失去修复损伤DNA的酶活力，最终诱导细胞凋亡。

Li等[18]研究发现，主要成分为鲜壁虎和鲜金钱白花蛇草的金龙胶囊可阻断胰腺癌BxPC-3细胞的细胞周期，使细胞周期停留在S期和G2/M期，诱导癌细胞凋亡。Nunes等[19]在癌细胞体外实验中发现，蝮蛇毒素能促进磷脂酰丝氨酸向膜外翻转及线粒体去极化，从而诱导癌细胞凋亡。D' Suze等[20]从蝎毒中分离纯化出2个相对分子质量分别为2 900和3 000的活性多肽，体外实验发现，其作用于乳腺癌SKBR3细胞5 h后，可分别诱导6.3%和4.1%的癌细胞凋亡，且癌细胞凋亡率随着其作用时间的延长而升高。此外，有研究者从海鞘中分离得到一种四氢异喹啉生物碱，并发现其能通过显著上调肿瘤细胞中p53的表达水平而促进细胞凋亡，具有极强的抗肿瘤活性，目前该生物碱已进入用于卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和儿科癌症治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，有望开发成一种高效的抗肿瘤新药[21-22]。

2.4 抑制肿瘤新生血管的形成

肿瘤的发生发展与肿瘤血管有着密切联系。人体正常血管呈直线形，而肿瘤血管是螺旋形，因此肿瘤血管内的血流量增大，血压增加，血液流速加快，可为肿瘤提供充足营养，导致瘤体快速增殖。同时，肿瘤新生血管的形成也是肿瘤侵袭和转移的基础，抑制或破坏肿瘤新生血管的形成及生长，可达到抑制肿瘤生长和转移的目的。血管新生是机体内促血管生成细胞因子和抑制血管生成细胞因子相互作用的结果，其中VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)是体内主要的促血管生成细胞因子。

Huh等[23]在实验研究中发现，蜂毒在1和10 mg·L-1的质量浓度下对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）小管形成的抑制率分别为74%和89%，而在5 mg·L-1的质量浓度下能显著抑制血管生成相关信号通路中蛋白激酶B（AKT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，从而抑制血管生成。邓秀梅等[24]考察了蜈蚣多糖蛋白复合物对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的抑制作用，结果发现，将每枚鸡胚分别与5、10和20 μg蜈蚣多糖蛋白复合物共孵育后，鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的抑制率分别为18.5%、31.3%和42.4%。Lucena等[25]对2种蛇的解聚素进行重组，得到2种不同的重组解聚素——r-viridistatin 2和r-mojastin 1，体外研究发现，它们在22 μmol·L-1浓度下均能抑制由bFGF诱导的血管生成，抑制率分别为55%和53%。

2.5 抑制肿瘤细胞转移

肿瘤有良性和恶性之分，两者的主要区别在于，恶性肿瘤有转移和复发的倾向，良性肿瘤则无。肿瘤的转移方式通常有以下4种: 1)直接蔓延到邻近部位；2)原发肿瘤细胞随着淋巴引流，由近及远转移到各级淋巴结，也可逆向转移；3)肿瘤细胞进入血管，随血液转移至另一部位形成继发性肿瘤；4)肿瘤细胞脱落后种植性转移到另一部位形成肿瘤。转移是肿瘤预后不良的征兆，也是肿瘤难以彻底治愈的一个重要因素。肿瘤细胞的黏附性在肿瘤侵袭和转移中起重要作用，肿瘤细胞的黏附包括肿瘤细胞自身间和肿瘤细胞与其他细胞的黏连。

Morjen等[26]从蛇毒中分离出一种丝氨酸蛋白酶抑制剂PIVL，研究发现，其能显著抑制人恶性胶质瘤U87细胞的黏附、迁移和侵袭，IC50分别为250、100 和100 nmol·L-1。纤黏蛋白（FN)和金属蛋白酶-9（MMP-9)在肿瘤细胞的浸润和淋巴转移中起重要作用，张力冰等[27]采用免疫细胞学与western blot方法检测胰腺癌细胞中FN和MMP-9的表达量时发现，癌细胞经蝎毒多肽提取物作用后，FN和MMP-9的表达量明显减少；而癌细胞黏附和侵袭实验结果表明，经蝎毒多肽提取物作用后，胰腺癌细胞的黏附力、侵袭力和迁移能力显著下降。Cho等[28]则发现，蜂毒肽能经JNK/p38和NF-кB通路抑制MMP-9基因的活化，从而抑制MMP-9的表达。Rosenow等[29]从蛇毒中分离出一种整合蛋白抑制因子，考察肿瘤肝转移的体内外实验均表明，其能有效抑制肿瘤细胞的肝转移。

2.6 提高机体免疫力

肿瘤的发生发展与整个机体的免疫功能减退密切相关。当机体的免疫功能正常时，肿瘤细胞不易产生和生长；当机体免疫力减退时，机体内环境的稳态被打破，肿瘤发生的机率增大。人体淋巴细胞在肿瘤微环境内能直接杀伤肿瘤细胞，淋巴细胞对自身肿瘤细胞表现出的杀伤活性被称为自身肿瘤细胞杀伤活性[30]。

Zhao等[31]从蜈蚣体内提取到一种糖蛋白，动物实验发现，其能提高荷瘤鼠体内T细胞、B细胞和自然杀伤细胞的比例，增强机体的免疫反应。有研究发现，蝎毒中提取的抗癌多肽可明显提高机体中CD4+淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比值，改善荷瘤机体细胞免疫的抑制状态，提高机体免疫力[32]。Pontes等[33]在实验研究中发现，从蛇毒中分离出的一种氨基酸氧化酶LAAO能激活中性粒细胞，促进IL-8和TNF-α的释放。田彦玲等[34]在考察牛黄天龙方药对小鼠细胞免疫功能的影响时发现，该药在不同剂量下均可逆转H22肝癌模型小鼠细胞免疫功能受抑制的状况，改善T细胞亚群比例，从而改善机体的细胞免疫功能。

2.7 逆转肿瘤细胞的多药耐药性

肿瘤细胞多药耐药（MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性的现象。MDR的产生往往是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一，其产生机制十分复杂，但研究发现，大多数肿瘤耐药细胞都有一个共同特点，即MDR基因和MDR相关蛋白基因高表达，而这些基因的表达又受到另外一些基因及蛋白的调节，如p53、P-糖蛋白（P-gp）等。P-gp是一种ATP依赖性的药物外排泵，可利用ATP水解时释放的能量主动将疏水亲脂性化疗药物转运至细胞外，导致细胞内药物浓度低于有效杀伤浓度，从而使肿瘤细胞产生耐药性。在治疗肿瘤时可以选择这些调控基因及蛋白作为突破口。目前发现的肿瘤MDR逆转剂大多毒副作用较大，限制了其临床应用。李桂生等[35]研究发现，耐药肝癌细胞经蝎毒处理后可降低MDR1 mRNA拷贝数和P-gp的表达，减少抗肿瘤药物从癌细胞内泵出，逆转癌细胞的MDR。Zhang等[36]在实验中发现，蟾毒灵能上调p53蛋白在肝癌HepG2细胞中的表达，逆转HepG2细胞的MDR。

3 抗肿瘤动物类中药的临床应用

我国应用在临床上的动物类中药材从昆虫类、甲壳类、软体类、爬行类到鸟类等，种类繁多，是传统中药库中的宝贵财富。且我国在动物类中药的临床应用过程中积累了丰富的经验，同时也因动物类中药的疗效显著，挽救了许多肿瘤患者的生命。

3.1 金龙胶囊

张素珍等[37]将44例原发性肝癌患者随机分成2组，治疗组给予口服金龙胶囊，对照组采用最佳支持治疗，结果发现，治疗组临床受益率为77.27%，高于对照组的36.36%；治疗组受试者病情恶化率为22.73%，低于对照组的63.64%。钟豪等[38]则在中晚期非小细胞肺癌患者中进行的临床试验发现，采用金龙胶囊联合放化疗的治疗组受试者完全缓解率和有效率分别为16.7%和61.1%，而单纯采用放化疗的对照组受试者完全缓解率和有效率分别为13.9%和58.3%；且治疗组受试者的毒副反应要小于对照组，生活质量高于对照组。

3.2 华蟾素注射液

王为民等[39]在华蟾素注射液联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察中发现，在奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶三联化疗的同时加用华蟾素注射液的治疗组有效率高于单纯三联化疗的对照组（35.00% vs 30.43%），且治疗组的不良反应显著少于对照组。董亮亮等[40]在42例晚期乳腺癌患者的临床治疗中发现，单纯化疗的对照组（n=22）总有效率为45.5%，而化疗后加用华蟾素注射液的治疗组（n=20）总有效率为50.0%；在疼痛缓解方面，治疗组有3例完全缓解，10例部分缓解，缓解率为65.0%，而对照组缓解率为50.0%；在生活质量方面，治疗组有10例得到改善，5例稳定，改善率为75.0%，而对照组的改善率为59.1%。

3.3 海生素

陈守国等[41]在128例胃癌、胆管癌、食管癌、乳腺癌等晚期癌症患者的治疗过程中发现，应用海生素注射液治疗后，有20例部分缓解，69例病情稳定，客观有效率为15.7%，疾病控制率为70.1%；生活质量方面，有47例得到改善，54例稳定。刘继筑等[42]在晚期恶性肿瘤患者中进行的海生素对化疗减毒和增效作用的临床研究显示，化疗后加用海生素肠溶胶囊的治疗组（n=80）有效率为57.5%，而单纯化疗的对照组（n=52）有效率仅为34.6%；且治疗组患者化疗后的毒副反应较对照组明显减轻。

4 结语与展望

综上所述，许多抗肿瘤动物类中药在前期研究和临床应用中，都取得了良好疗效。不过，这些药品大多以动物类中药与其他类中药配伍而成，如金龙胶囊是以鲜壁虎配伍鲜金钱白花草炮制而成；此外，抗肿瘤动物类中药活性成分大多毒性较大，不能直接用于肿瘤的治疗，需经适当的修饰改造后，使其衍生物在保持原有活性的基础上降低毒副作用，方可用于肿瘤治疗，如奇宁注射液便是以斑蝥素衍生物斑蝥酸钠为主要活性成分而成功开发的一种抗肿瘤新药。

可以相信，随着分子生物学的发展、分离纯化技术的进步和研究方法的改进，定能实现从动物类中药中分离出单一的抗肿瘤活性成分，同时还可通过对毒性较大的活性成分进行修饰，筛选出长效、低毒、靶向性强的衍生物，并将其进一步开发成新型抗肿瘤药。

动物类中药是我国中医药宝库中的重要组成部分。我国动物类中药材种类多，资源丰富，且大多具有地域特性，少数民族传统药中就有许多动物类中药成分，这些都是我国在发展动物类中药方面所具有的不可比拟的优势。藉此，动物类中药在我国具有非常广阔的开发空间和前景，我国广大医药科研人员通过不懈地探索、发现、挖掘，定能开发出具有自主创新的抗肿瘤动物类中药产品。

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Research Progress in Antitumor Traditional Chinese Medicines of Animal Origin

WANG Xiang, XU Hanmei
( School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Traditional Chinese medicines of animal origin have plentiful resources, which have attracted extensive attention in the domain of medicine owing to their antitumor efficacies and become a new hotspot of antitumor drug research. However, the antitumor traditional Chinese medicines of animal origin have complex components and their active components and mechanisms of action remains to be further defned. The common antitumor traditional Chinese medicines of animal origin and their active components as well as the mechanisms of action and clinical applications of antitumor traditional Chinese medicines of animal origin were reviewed so as to provide the reference for the further research and development of traditional Chinese medicines.

traditional Chinese medicines of animal origin; antitumor activity; active ingredient; mechanism of action; clinical application

R282.74

A

1001-5094（2014）06-0432-06

接受日期：2014-03-21

*通讯作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽类药物的研究与开发；

Tel：025-86185436；E-mail：13913925346@126.com