术中超声造影在颅内胶质瘤手术中的应用进展

高 莹(综述)，姚兰辉(审校)

(新疆医科大学第一附属医院腹部超声科，乌鲁木齐 830011)

术中超声已成为手术中不可或缺的工具，具有实时诊断、方便灵活、可反复检查等优点，越来越受到神经外科医师的重视。但是，术中灰阶对于肿瘤的良恶性及肿瘤边界的判定有限，造成术后复发等问题。超声造影可以检测肿瘤的新生血管,超声造影使胶质瘤的边界及血管的形态结构显示更加清晰，并有助于评价肿瘤的良恶性。同时，又可以减少术中出血，保护重要的神经及血管，减少颅脑正常组织的损伤，缩短手术时间，提高胶质瘤的切除率、降低复发率。此外，颅脑超声造影的靶向微泡技术不仅提高了超声诊断的准确性，亦对超声在颅脑疾病治疗中的应用提供了广阔的发展空间。

1 术中超声造影技术

目前应用于引导神经外科手术的影像学技术包括有框架的立体定向技术[1],无框架神经导航系统，术中磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或CT系统及术中超声技术，但因术中导航系统受多种因素的影响易发生脑漂移，CT、MRI等操作技术较复杂或有超载射线辐射不宜在术中重复检查，使CT和MRI等神经导航技术[2-3]的术中广泛应用受到限制。术中超声具有仪器设备体积小，可移动性好，成像时间短，无放射性损伤，实时、定位准确、可反复检查等优势[4-5]，越来越受到神经外科医师的青睐。但是，术中常规超声仍然存在不足。术中常规超声对于部分肿瘤的边界识别、残留肿瘤的判断还存在一定的困难。国内外文献报道[6]，脑肿瘤开颅手术中，对于常规超声难以判断肿瘤是否残留的病例，采用超声造影能较准确地判断手术切除能否完全。

超声造影是将超声造影剂经股静脉或已建立的静脉通道团注，并实时观察感兴趣区的造影情况。超声造影剂的微泡大小(微泡直径<7 μm)和特征与红细胞相似，是一种理想的血池增强显示剂。它既无活性又不影响血流动力学，可以通过肺毛细血管床，随体循环进入全身组织。超声微泡是一种血管血池性造影剂，不通过血管内皮进入组织间隙，它的增强效应更接近核医学中标记的红细胞示踪显影，而不像X线和MRI所用的碘类或造影剂，会出现间质相增强的问题。由于造影微泡具有较强的散射性并与周围血液形成高声阻抗差，注入血流后可使血液回声增强，达到良好的“血管造影”效果。术中超声造影结合了术中超声和超声造影两种技术的优点，提高了诊断的敏感性与准确性，使手术操作更为精细、准确,术式选择更为合理。

1993年，Bogdahn等[7]首先报道利用超声造影技术检测早期颅内肿瘤的新生血管，结果与CT、MRI的检查结果相似。超声造影使颅内肿瘤的边界情况和肿瘤血管的走形结构显示更加清晰，并在评价肿瘤良恶性及肿瘤微循环灌注方面发挥着重要作用。因此，超声造影不但弥补了术中常规超声在神经外科的欠缺，还能准确定位病灶，缩短手术时间，并指导术者及时切除残留肿瘤，提高了肿瘤的全切程度，延长患者生存时间。随着超声造影的应用领域不断拓展，其已成为指导颅脑胶质瘤手术的重要方法，对胶质瘤的诊断和治疗开拓了更为广阔的前景。在人体内,造影微泡表现出良好的安全性和耐受性，对于肾脏、肝脏和脑部未发现特殊毒性[8]。造影剂极少对人体产生不良反应，即使出现也只是瞬间反应，且程度很弱[9]。

2 术中超声造影在颅脑胶质瘤手术中的应用及优势

2.1选择入路以准确定位病灶 没有影像定位系统辅助，神经外科医师对病灶的定位、切除及肿瘤和周围重要结构的辨认主要依靠术前影像学资料和手术医师经验，没有客观依据。而术中骨瓣的去除、脑脊液的流失、病变切除等因素的影响，均可使脑组织移位，造成术前影像结果与术中病灶的实际位置出现偏差，影响手术的准确定位。而胶质瘤呈浸润性生长，即使在增强CT及MRI显微镜下均难以分辨肿瘤与正常脑组织间的界限，若是术前接受过放疗的胶质瘤，放射性反应组织与肿瘤组织均表现为不均匀高回声，很难准确判断肿瘤组织的界限。因此，精确定位病灶对胶质瘤手术至关重要，是手术顺利进行、降低手术损伤的前提。

手术中利用常规超声可以清晰地显示颅内病变的大小、形态、位置及周围毗邻情况,使精确定位,提高肿瘤全切率，减少正常脑组织的损伤成为可能[10]。但是很多胶质瘤在脑皮层表面很难与正常脑组织区分，或者肿瘤在脑内深部需要切开皮层进入而需选择切入点，术中超声造影很好地解决了这个问题，可准确、实时显示肿瘤的位置，肿瘤内部的血管，与邻近血管的关系，明显优于常规超声。

超声造影剂的微泡可随红细胞在全身血液循环中运行，根据肿瘤微血管的密度不同而呈现不同的增强方式。病灶血管的形态和密度与周围正常脑组织不同，团注造影剂后，可观察到病灶与周围脑组织明显呈不同的增强特性，从而清晰地显示肿瘤组织与正常脑组织的界限。Harrer等[11]应用谐波成像对25例脑肿瘤患者行超声造影，并利用时间-强度曲线对肿瘤组织和周围脑组织行定量分析，结果表明，脑组织的峰值强度、斜率及曲线下面积等参数均与周围脑组织有显著差别。目前，超声造影技术可实时反馈病灶信息协助手术，尤其是对恶性程度较高的胶质瘤的定位有重要意义。

2.2粗略估计病变性质及胶质瘤级别间的关系 术中超声可根据病变发生部位、回声特点，初步估计病变性质，尤其是判断病变的物理性质(囊性或实性)及了解其与周围血管的关系，但对于肿瘤的良恶性判断和肿瘤的分级仍有一定的困难[12]。

脑胶质瘤常表现为不均匀的强回声，边界多不清楚，周边可见低回声带，为肿瘤周边水肿所致。王佳等[13]研究发现，Ⅰ级肿瘤在超声造影后显示出比其他级别更多的钙化；Ⅲ级肿瘤的回声强度比其他级别略低；Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤边界尚清，肿瘤的回声也比较均匀；Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤周边水肿信号明显，且边界不易与正常脑组织分辨，36%的高级别肿瘤内部有超过一个坏死区域。不同病理级别的脑胶质瘤超声造影图像不同，这可能与不同级别的肿瘤细胞病理学特点有关。坏死是高级别胶质瘤的病理特征，超声造影表现为病灶始终无增强，再结合术中超声常规图像有利于与低级别胶质瘤辨别。

目前，常用的超声造影剂(声诺维)始终在血液循环中流动并自由通过毛细血管网，但不能通过毛细血管壁弥散到细胞外间隙，是一种血管池造影剂，其微泡又可在很大程度上增加超声背向散射，可使肿瘤血管显示更为清晰。脑胶质瘤是人体最富新生血管的恶性肿瘤之一，血管增生的情况是脑胶质瘤病理分级的重要参数[13]。时间-强度曲线分析能反映肿瘤血管在超声造影时微泡流速和流量随时间的变化[14]。研究显示[15]，高级别胶质瘤瘤体、瘤周水肿脑组织、正常脑组织的瘤体组织绝对峰值强度和瘤组织达峰值时间均显著地高于低级别胶质瘤，说明胶质瘤恶性程度越高，肿瘤血管越丰富。因此，脑胶质瘤的术中超声造影特点结合胶质瘤术前影像资料，可以帮助术者在术中对脑胶质瘤的病理情况有进一步的认识，有助于切除病灶。

2.3评估肿瘤的切除情况 由于脑胶质瘤侵袭性生长的生物学特性，临床上发现肿瘤组织周围多有不同程度的水肿带，误把水肿脑组织当肿瘤切除，可能造成不必要的脑功能损害[14]。虽然瘤周水肿的具体形成机制尚未明确，但多数研究认为恶性度较高的脑肿瘤生长快且有许多不成熟的血管，血管通透性增大，静脉侧支循环难以建立，故水肿较为显著，而恶性程度较低的肿瘤生长缓慢，其内部血管比较成熟，血管通透性无明显增大，较早形成完善的侧支循环，瘤周水肿较轻[16]。因此，行术中超声造影可以区分病灶与病灶周围水肿的脑组织，从而改善术中常规超声对肿瘤与水肿脑组织区别困难的缺陷。

胶质瘤切除不全是术后复发的重要根源之一，手术要尽可能减少正常脑组织损伤，同时尽可能完全切除肿瘤,但已浸润到周边邻近组织的残余瘤组织肉眼难以分辨，这会成为再次复发的根源，恶性程度较低的脑胶质瘤也具有浸润性。应用超声造影确认切除程度是非常重要的，因为过度的切除会损伤正常脑组织。肿瘤切除后，残留与血栓、瘢痕均呈强回声，有时区别困难，而彩色多普勒可通过显示局部可疑病灶内有无血流信号来判断残瘤的存在，但有一定局限性。术中超声造影可弥补其不足[17]，通过显示病灶内的微小血管，提高对于低速血流信号的检出，可根据病灶是否有强化以及强化特征来判胶质瘤的切除程度，效果与数字减影血管造影相媲美。而超声因具有仪器设备方便、费用合理、快捷、无放射性损伤等优点，在颅脑外科术中，较数字减影血管造影有更高的实用价值。术中超声造影可帮助识别肿瘤边界，指导外科精确手术，大大地提高了肿瘤切除率[18]。此外，病灶切除后观察瘤腔周围有无造影剂异常强化的同时观察瘤腔内有无造影剂逸出，从而判断有无隐性出血。

3 超声造影在神经胶质瘤方面的应用前景

3.1开发专用术中造影探头 专用的术中超声探头需要满足防水、体积小、形状适合握持等特点，现在的术中超声造影仍在使用常规探头，其缺点是频率不适宜、体积较大、操控性不佳等。因此，需要开发专用的术中超声造影探头。

3.2靶向超声微泡技术 近年来，靶向超声微泡技术拓展了超声造影的应用范围，靶向超声微泡的药物与基因治疗以及分子超声造影显像技术引起了人们的广泛关注。

靶向超声微泡技术的发展，使传统超声微泡技术不仅可提供组织和器官的解剖和血流情况，还可提供组织和器官的分子特征。Ellegala等[19]研究发现，超声造影可定性评价神经胶质瘤的新生微血管分布，肿瘤新生血管的外周密度最大。超声分子成像为病灶的早期发现、治疗方案的制订以及治疗效果的评估提供了重要的客观依据。总之，靶向微泡技术不仅可提高脑胶质瘤超声诊断的准确性，在脑胶质瘤治疗中也具有广泛的应用前景。

3.3超声造影功能性成像的研究 功能性成像是通过研究组织器官的血流、代谢和受体的改变来反映各种病理生理或解剖结构的变化。研究局部脑组织血流灌注量的变化，对于早期发现脑缺血性病变，以及对脑肿瘤进行病理生理学分析有重要的临床意义。总之，超声造影功能性成像是与多普勒功能成像完全不同的一种参数成像方式，新的造影剂和分析软件结合应用可获取时间-强度曲线及反映组织血流灌注的各种参数。

3.4术中超声造影与三维超声 三维超声弥补了二维超声在空间显像上的不足，但是三维超声在颅脑外科中的应用起步较晚。目前，颅脑三维超声还限于三维重建。国内有学者进行过三维血流重建的研究，国外的研究较多，包括脑组织造影对比三维成像[20]。三维超声与术中超声造影联合应用在颅脑外科中的应用研究较少，其价值还有待进一步研究。

4 问题与展望

术中超声造影技术在应用过程中还存在以下不足：①实际上脑胶质瘤种类繁多，形态各异，对于胶质瘤的超声造影特征还不够全面，有待补充及进一步研究。②通过超声造影检查，也仅能初步判断胶质瘤的分级。另外，部分高级别胶质瘤存在混杂其他级别成分，在超声造影中的低峰值与肿瘤周围水肿脑组织如何鉴别还未研究[21]。脑肿瘤超声造影显示效果是否受血脑屏障影响以及不同脑肿瘤的增强模式和增强时间，均有待于进一步研究。

术中超声造影结合了术中超声技术和超声造影技术的优点，能进一步准确定位胶质瘤，缩短手术时间，并指导术者及时切除残留肿瘤，在很大程度上提高了肿瘤的切除率，延长患者生存期。相信随着技术的不断发展，对于超声图像认识的增强，新型超声造影剂的出现，神经外科医师和超声医师密切配合，术中超声造影在神经胶质瘤领域的应用会进一步深化。

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