家族性高三酰甘油血症诊断标准及鉴别诊断

刘维娟，周珊珊(综述)，何津春，严 祥(审校)

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州730000;2.兰州大学第一医院医学检验中心，兰州730000;3.兰州大学第一医院老年病科，兰州730000)

家族性高三酰甘油血症(familial hypertriglyceridemia，FHTG)是患病率较高的原发性三酰甘油异常性疾病，是一种常见的常染色体显性遗传疾病，在人群中的患病率是1/400～1/300[1]。它的特点是血浆三酰甘油(triglyceride，TG)增加，富含 TG的极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平升高，高密度脂蛋白水平降低[2]。FHTG发病除了基因缺陷外，还与环境因素相关，是由遗传和环境因素共同决定的常染色体显性遗传病[1]。目前国际和国内并没有一个统一的诊断标准。该文就FHTG临床诊断标准及鉴别诊断方面进行综述。

1 FHTG的诊断标准

1.1 FHTG的定义 FHTG是以家族成员血浆TG升高为特征的脂蛋白代谢紊乱疾病，具有明显的家族聚集性，符合孟德尔遗传的常染色体显性遗传方式[3]。FHTG的临床诊断必须了解受累家族成员血浆TG水平，家系中包括先证者在内至少两个一级亲属(父母、子女、同胞)血浆TG水平升高[3-4]。

1.2 FHTG的临床诊断标准 高脂血症的诊断主要依靠实验室测定的血浆(清)TG和血浆总胆固醇水平。1967年Fredrickson等[5]将高脂蛋白血症分为五型，1970年WHO在此基础上将Ⅱ型分为Ⅱa和Ⅱb两型。根据Fredrickson等[5]和WHO分型，FHTG属于Ⅳ型高脂蛋白血症。

1.2.1 国外文献中关于FHTG的临床诊断标准

1.2.1.1 美国 Goldstein 等[3]和 Brunzell等[6]提出的诊断标准为先证者属于Ⅳ型高脂蛋白血症，血浆TG水平升高，高于人群年龄、性别正态分布的第95百分位数;至少有两个一级亲属(包括先证者)仅血浆TG升高;排除其他原发性及继发性TG升高。Duane[7]在研究FHTG患者的胆汁酸代谢时，对FHTG患者的诊断标准在TG升高的基础上，增加了VLDL颗粒中TG与载脂蛋白B的比值，FHTG患者两者间的比值增大[8]。FHTG患者[1]VLDL颗粒中TG 合成速率加快，由于每个脂蛋白颗粒仅含有一个载脂蛋白B分子，因此FHTG患者肝脏新分泌的VLDL颗粒中含有比正常情况下更多的TG，而载脂蛋白B水平是正常的，因此其两者的比值增大。

1.2.1.2 芬兰 Sane等[9]提出的诊断标准为先证者 VLDL水平升高，排除继发性高三酰甘油血症;家系中至少两个成员VLDL水平升高;所有成员无低密度脂蛋白血症。VLDL升高的标准为高于芬兰同人群年龄、性别正态分布的第90百分位数。

1.2.1.3 荷兰 Stalenhoef等[10]提出的诊断标准为先证者血浆TG水平升高，高于人群年龄、性别正态分布的第95百分位数(＞2.00 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇水平正常(小于人群年龄、性别正态分布的第95百分位数);至少两个一级亲属(包括先证者)仅TG升高;排除继发性高三酰甘油血症。

1.2.1.4 西班牙 Pedreno等[11]提出的诊断标准为先证者TG高于人群年龄、性别正态分布的第90百分位数;至少两个一级亲属(包括先证者)TG水平大于同人群年龄、性别分布的第90百分位数;排除继发性高三酰甘油血症。Mateo-Gallego等[12-13]在研究FHTG患者的铁代谢时，将血清总载脂蛋白B水平加入到诊断标准中。FHTG患者血清总载脂蛋白B水平正常或 ＜1200 mg/L。美国 Brunzell等[14]对FHTG与家族性混合型高脂血症(familial combined hyperlipidemia，FCHL)患者的脂蛋白代谢研究发现，FHTG患者的总载脂蛋白B水平正常，FCHL患者的总载脂蛋白B水平升高，两者之间具有显著性差异。FCHL患者载脂蛋白B＞1200 mg/L，FHTG患者载脂蛋白B＜1200 mg/L，并将此作为区别FHTG与FCHL的一个诊断标准[12-13]。

表1 国内外FHTG诊断标准差异

1.2.2 国内关于FHTG的诊断标准 国内赵水平[1]提出的诊断标准为患者有单纯性血浆TG浓度升高(＞2.26 mmol/L或＞2000 mg/L)，而血浆总胆固醇浓度 ＜5.18 mmol/L(＜2000 mg/L);家族中其他成员也出现单纯性高三酰甘油血症;无其他类型的高脂蛋白血症。

以上国外文献中血脂异常的诊断标准多采用统计学中的百分位数法。文献中百分位数常采用第90或95百分位数，Helss等[15]的研究将TG异常定义为高于第90百分位数。研究发现血浆TG的分布呈正偏态分布，其第50和95百分位数之间间隔比第5和第50百分位数之间的间隔更大[15]。高于第90百分位数为异常时，人群中的数据呈正态分布，因此与第95百分位数相比，第90百分位数更适用于TG医学参考值范围的制定[15]。另外，个体间TG水平受多种因素的影响，如种族、年龄、性别以及生活习惯(如饮食、运动等)等，差异比较大。因此，TG水平异常的诊断标准采用当地人群同年龄、性别的第90百分位数作为上限，超过该上限即认为是TG升高。

另外，文献中测定TG的血液样本类型未统一，有用血清也有用血浆，研究显示血浆测定TG比用血清测定值低[16]。因此，中华医学会检验学会血脂专家委员会[17]提出，测定血脂及脂蛋白时主张一律用血清，如用血浆，测定结果需要乘以1.03。为了统一血脂检验的标本类型及从检验结果的可比性方面考虑，测定血脂及脂蛋白时应用血清进行检测。

2 鉴别诊断

、2.1 与原发性高脂血症的鉴别

2.1.1 家族性混合型高脂血症 属于Ⅱa型、Ⅱb型或Ⅳ型高脂蛋白血症，其特征是在同一家庭成员中甚至在同一患者的不同时期，有不同类型高脂蛋白血症[1]，表现为总胆固醇和(或)TG 升高，一般总胆固醇:6.5～11.6 mmol/L，TG:2.8～10.0 mmol/L[18-19]。血浆载脂蛋白 B 水平 ＞1200 mg/L，高密度脂蛋白胆固醇水平降低[20-21]。患者无黄色瘤，有冠心病家族史[18]。

2.1.2 家族性异常β脂蛋白血症 属于Ⅲ型高脂蛋白血症，血脂改变表现为总胆固醇和TG水平明显升高，均＞10.0 mmol/L，并且两者升高的程度相当。进行琼脂糖脂蛋白电泳，出现β-VLDL电泳时VLDL移至β位置，不是正常的前β位置。患者常有掌纹条状黄色瘤，有周围血管病及早发性动脉粥样硬化[22]，多为载脂蛋白 E2表型[23]。

2.1.3 乳糜微粒血症 属于Ⅰ型高脂蛋白血症，血脂改变表现为血浆TG水平升高(＞10.0 mmol/L)。患者新鲜的血浆外观呈乳白色乳糜样混浊，血浆在4℃放置12 h后，血浆表层漂浮一层白色乳糜物[1]。引起原发性高乳糜微粒血症的原因主要是脂蛋白酯酶缺乏[18]或者是载脂蛋白CⅡ缺乏[24]。患者可出现腹痛、胰腺炎及肝脾大等[25]。

2.2 与继发性高三酰甘油血症的鉴别诊断 除了原发性高脂蛋白血症外，一些代谢类疾病也常伴发有高三酰甘油血症。在诊断FHTG时，需要排除这些疾病引起的继发性高三酰甘油血症。

2.2.1 肥胖 Ford等[26]研究显示超重和肥胖人群的血浆TG水平与正常人群相比，明显升高。在肥胖患者中，由于肝脏过量合成载脂蛋白B使VLDL的产生明显增加[1]。

2.2.2 糖尿病 糖代谢紊乱常伴发脂代谢紊乱，尤其是2型糖尿病。对2型糖尿病患者的血脂分析，发现2型糖尿病患者存在明显的血脂异常，以TG升高为主[27]。血糖控制越差，TG 水平越高[27]。

2.2.3 高尿酸血症 Feldman等[28]最早发现在高尿酸血症患者中，高三酰甘油血症的患病率升高。大规模人群研究也发现两者之间呈正相关[29]，但是这种关联受环境影响[1]，如过量摄入单糖、大量饮酒和使用噻嗪类药物等。

2.2.4 酒精摄入过多 酒精摄入过量(＞30 g/d)时，TG升高[30]。酒精可增加体内脂质的合成率，增加酯化脂肪酸的比例，还可降低脂蛋白酯酶的活性，而使TG分解代谢减慢[31]。

2.2.5 肾脏疾病 肾脏疾病患者常出现血脂紊乱。肾病综合征[32]患者容易出现的血脂紊乱是TG及小而密低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白胆固醇降低。尿毒症与高VLDL有关，主要是毒素影响脂质代谢[19]，血脂紊乱与血浆蛋白浓度呈负相关，可能与尿蛋白丢失，引起肝脏代偿性产生增加有关[31]。

2.2.6 吸烟 流行病学研究证实，与正常人相比较，吸烟使血浆TG 水平升高9.1%[1]。Kabagambe等[33]研究观察到，吸烟使餐后TG水平明显升高。刘玲等[34]研究发现，吸烟者与非吸烟者具有相似的空腹血脂水平，但是吸烟者表现出显著而持久的餐后高三酰甘油血症。

另外，甲状腺功能减退及某些药物(β受体阻滞剂、嗪类利尿剂)也能引起血浆TG升高[19]。

3 小结

FHTG最早的诊断标准为先证者TG升高;家系成员中至少两个一级亲属(包括先证者)TG升高;排除继发性高三酰甘油血症。TG升高的标准国外大多以高于当地人群年龄、性别正态分布的第90百分位数为升高;国内为TG＞2.26 mmol/L。随着脂蛋白代谢研究的不断深入，将血浆VLDL颗粒中TG与载脂蛋白B的比值加入到诊断标准中，最新的诊断标准又将血清总载脂蛋白B水平作为诊断标准之一。TG、血浆VLDL颗粒中TG与载脂蛋白B的比值及血清总载脂蛋白B的水平可联合作为FHTG的诊断标准。除此之外，还应注意与其他原发性及继发性高三酰甘油血症相鉴别，更加准确诊断该病。

[1]赵水平.临床血脂学[M].北京:人民卫生出版社，2006:130-169.

[2]Berglund L，Brunzell JD，Goldberg AC，et al.Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia:An endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(9):2969-2989.

[3]Goldstein JL，Schrott HG，Hazzard WR，et al.Hyperlipidemia in coronary heart disease.II.Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder，combined hyperlipidemia[J].J Clin Invest，1973，52(7):1544-1568.

[4]Tullu MS，Advirkar AV，Ghildiyal RG，et al.Familial hypertriglyceridemia[J].Indian J Pediatr，2008，75(12):1257-1258.

[5]Fredrickson DS，Levy RI，Lees RS.Fat transport in lipoproteins—an integrated approach to mechanisms and disorder[J].N Engl J Med，1967，276(1):34-42.

[6]Brunzell JD，Schrott HG，Motulsky AG，et al.Myocardial infarction in the familial forms of hypertriglyceridemia[J].Metabolism，1976，25(3):313-320.

[7]Duane WC.Abnormal bile acid absorption in familial hypertriglyceridemia[J].J Lipid Res，1995，36(1):96-107.

[8]Duane WC.Cholesterol metabolism in familial hypertriglyceridemia:Effects of obesity versus triglyceride level[J].J Lab Clin Med，1997，130(6):635-642.

[9]Sane T，Nikkila EA.Very low density lipoprotein triglyceride metabolismin relatives of hypertriglyceridemic probands[J].Arteriosclerosis，1988，8(3):217-226.

[10]Stalenhoef AF，Demacker PN，Lutterman JA，et al.Plasma lipoproteins，apolipoproteins，and triglyceride metabolism in familial hypertriglyceridemia[J].Arteriosclerosis，1986，6(4):387-394.

[11]Pedreno J，Hurt-Camejo E，Wiklund O，et al.Platelet function in patients with familial hypertriglyceridemia:evidence that platelet reactivity is modulated by apolipoprotein E content of very-lowdensity lipoprotein particles[J].Metabolism，2000，49(7):942-949.

[12]Mateo-Gallego R，Calmarza P，Jarauta E，et al.Serum ferritin is a major determinant of lipid phenotype in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia[J].Metabolism，2010，59(2):154-158.

[13]Mateo-Gallego R，Solanas-Barca M，Burillo E，et al.Iron deposits and dietary patterns in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia[J].J Physiol Biochem，2010，66(3):229-236.

[14]Brunzell JD，Albers JJ，Chait A，et al.Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia[J].J Lipid Res，1983，24(2):147-155.

[15]Helss G，Tamir I，Davis CE，et al.Lipoprotein-cholesterol distributions in selected North American Populations:The Lipid Research Clinic Prevalence Study[J].Circulation，1980，61(2):302-315.

[16]王阳，付军.血浆及血清测定胆固醇、甘油三酯结果比较[J].中国检验医学杂志，2004，5(6):609-610.

[17]中华医学检验学会血脂专家委员会.关于临床血脂测定的建议[J].中华检验医学杂志，2003，26(3):182-184.

[18]Brahm A，Hegele RA.Hypertriglyceridemia[J].Nutrients，2013，5(3):981-1001.

[19]Yuan G，Al-Shali KZ，Hegele RA.Hypertriglyceridemia:Its etiology，effects and treatment[J].CMAJ，2007，176(8):1113-20.

[20]Fung MA，Frohlich JJ.Common problems in the management of hypertriglyceridemia[J].CMAJ，2002，167(11):1261-1266.

[21]Brouwers MC，van Greevenbroek MM，Stehouwer CD，et al.The genetics of familial combined hyperlipidaemia[J].Nat Rev Endocrinol，2012，8(6):352-362.

[22]Mahley RW，Huang Y，Rall SC Jr.Pathogenesis of type Ⅲ hyperlipoproteinemia(dysbetalipoproteinemia)questions，quandaries，and paradoxes[J].J Lipid Res，1999，40(11):1933-1949.

[23]Hegele RA.Plasma lipoproteins:Genetic influences and clinical implications[J].Nat Rev Genet，2009，10(2):109-121.

[24]Connelly PW，Maguire GF，Hofmann T，et al.Structure of apolipoprotein C-Ⅱ Toronto，a nonfunctional human apolipoprotein[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1987，84(1):270-273.

[25]Rahalkar AR，Hegele RA.Monogenic pediatric dyslipidemias:Classification，genetics and clinical spectrum[J].Mol Genet Metab，2008，93(3):282-294.

[26]Ford ES，Li C，Zhao G，et al.HypertrigIyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults[J].Arch Intern Med，2009，169(6):572-578.

[27]吴道爱，王长江，王春，等.2型糖尿病患者脂代谢异常的临床分析[J].中华全科医学，2009，7(12):1286-1287.

[28]Feldman EB，Wallace SL.Hypertriglyceridemia in gout[J].Circulation，1964，Suppl:508-513.

[29]Conen D，Wietlisbach V，Bovet P，et al.Prevalence of hyperuricemia and relation of serum uric acid with cardiovascular risk factors in a developing country[J].BMC Public Health，2004，25(4):9-17.

[30]Graham I，Atar D，Borch-Johnsen K，et al.European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice:full text.Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice(constituted by representatives of nine societies and by invited experts)[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2007，14 Suppl 2:S1-S113.

[31]赵水平，林旻洁.高甘油三酯血症的影响因素[J].中华内科杂志，2012，51(4):320-322.

[32]Kasiske BL.Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease[J].Am J Kidney Dis，1998，32(5):S142-S156.

[33]Kabagambe EK，Ordovas JM，Tsai MY，et al.Smoking inflammatory patterns and postprandial hypertriglyceridemia[J].Atherosclerosis，2009，203(2):633-639.

[34]刘玲，赵水平，高梅，等.餐后高甘油三酯血症对吸烟者血管内皮功能的影响[J].中国循环杂志，2002，17(6):434-436.