食盐加碘对甲状腺癌发病的影响

任思佳(综述)，沈 捷(审校)

(南京医科大学第一附属医院 1内分泌科， 2HLA实验室，南京 210000)

我国曾是碘缺乏严重并产生大量相应疾病的主要国家之一。自1996年起，我国立法施行全民食盐加碘(universal salt iodization,USI),迄今已经17年，到2000年，已在全国范围内基本消除了碘缺乏病。自1996年以来，随着碘摄入量的增加，过量碘摄入不仅引起碘性甲状腺功能亢进发病率的增高、高碘甲状腺肿的流行，尤其是甲状腺癌的高发生率日趋引起学术界重视。

甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤。在过去几十年中其发病率在所有年龄不同国家人群中稳步上升，而各组织学类型所占比例也发生着变化。这种变化是否与众多国家施行碘强化政策所致的过量碘摄取有关？国际甲状腺学界一直认为碘摄入量增加可以导致甲状腺癌组织类型比例的变化，碘摄入与甲状腺癌的发生是否有明确的关联至今尚未明确。一般来说，慢性碘缺乏和居住在地方性甲状腺肿区域可增加滤泡型甲状腺癌的发生风险，慢性高碘摄取可能会增加较常见的乳头状甲状腺癌的组织学类型的发生风险[1]。

1 碘摄入对甲状腺癌发生的影响

碘是合成甲状腺激素必不可少的微量元素。人体80%～90%的碘来自食物，吸收主要在胃肠道完成，以甲状腺激素的形式实现其生理功能。80%～90%的碘经尿液排出，对于一个代谢稳定的成人来说，每日排出的碘量基本上等于摄入的碘量。碘摄入量与甲状腺疾病的关系所呈现的U形曲线的底端生态是最适宜人类生存的最佳碘剂量[2]。2001年世界卫生组织等三个国际权威组织颁布基于尿碘中位数(median urinary iodine,MUI)的碘营养状况评价标准：MUI>300 μg/L为碘过量。慢性碘缺乏和慢性高碘摄取与甲状腺肿的发展密切相关，并可影响垂体分泌过量促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)。甲状腺肿多发生于女性，被认为与甲状腺癌的发生密切相关[3]。目前认为，甲状腺癌的发生与长期通过分泌TSH刺激甲状腺以及增加TSH产物密切相关。有动物实验假设基于碘摄取和甲状腺癌发生风险之间是否存在关系，该实验证明受试动物在限碘饮食条件下更易发生癌症[4-5]。在此基础上，过度刺激TSH被认为在肿瘤发生中扮演重要角色。

1.1以往国外动物实验研究结果 Schaller等[4]对黄金仓鼠长期进行低碘饮食，结果显示，受试动物甲状腺出现增生，进而发生结节性甲状腺肿，并最终在一部分动物中出现甲状腺癌。该缺碘动物被报告的恶性肿瘤均为滤泡型甲状腺癌；该实验中18%的雌性仓鼠发生甲状腺癌，而雄性仓鼠在70周的缺碘饮食下均未发生甲状腺病变[4]。G3H/Hey菌株型小鼠在低碘饮食下诱导恶性甲状腺肿瘤发生的实验中，1年低碘饮食之后，甲状腺滤泡腺瘤发生率高达60%，而甲状腺滤泡腺癌的发生率高达10%[5]。长期给予雄性Han:SPRD大鼠慢性低碘饮食(摄取碘约为正常碘膳食的10%)，可致甲状腺滤泡细胞不断增生肥大，进而发展至甲状腺肿。而补充碘至正常浓度的16倍时亦可致甲状腺滤泡细胞大量增殖以及器官肥大，但高增殖率并不会引起任何恶性改变。甲状腺良性肿瘤在低碘或过量碘摄取时其发生风险可高于对照组2～3倍[6]。

在另一项研究中[7]，给予F344大鼠化学诱变剂亚硝胺及在其饮用水中补充不同浓度的碘化钾，使其由缺碘状态发展至严重碘过量状态。在亚硝胺饲养条件下的大鼠，在所有碘浓度条件下均发生甲状腺滤泡癌；在非亚硝胺饲养大鼠中，碘摄取缺乏造成弥漫性甲状腺肿，并出现血清甲状腺激素水平下降以及TSH水平增加，给予亚硝胺饲养的大鼠随着碘摄取量的下降其肿瘤发生率明显增加，而在这项研究中高碘水平条件下肿瘤事件的发生亦有小幅增多。以上研究结果均与碘缺乏以及碘过量摄取的严重程度成正比，认为两种条件有不同的甲状腺肿瘤促进机制。

1.2碘摄入影响甲状腺癌发生机制 多种机制联合决定了甲状腺细胞在缺碘条件下刺激增生。由于碘缺乏引起的甲状腺激素合成受损，并导致甲状腺功能减退和增加TSH的分泌。相比于诱导分化，TSH在更高水平下诱导甲状腺细胞生长[8]。低碘摄取引起甲状腺恶性肿瘤的可能机制总结为以下几点。①增加TSH的刺激性：与低T4合成相关的高TSH分泌会促进滤泡细胞增殖。②甲状腺细胞对TSH的反应性：碘缺乏的甲状腺细胞通过增加钙离子和环磷酸腺苷通路对TSH的反应性有所增加。③增加表皮生长因子诱导甲状腺细胞增殖：降低甲状腺细胞内的碘含量可致表皮生长因子诱导细胞增殖。④转化生长因子1的减少：转化生长因子1可抑制甲状腺细胞增殖。碘缺乏可导致增殖负调控的减少。⑤增加血管生成：可促进肿瘤生长。目前尚无明确机制证明高碘摄取与甲状腺癌的发生有关。

2 碘摄取以及甲状腺癌病理分型相关性的流行病学研究

甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤。甲状腺癌术后生存率与组织亚型密切相关，10年相对生存率约为:乳突状癌93%，滤泡状癌85%，髓样癌75%，未分化癌14%[9]。其发生具有地域性差异。许多研究对具有不同碘摄入量的不同地理区域以及对于同一区域人群前后碘摄入量不同的区域展开，研究其甲状腺癌发病率的差异。多数研究结果除受碘摄入量不同影响外，还受其他环境因素影响，如受辐照量、致甲状腺肿因素以及饮食习惯。另外，不同研究程序所用研究人员不同、疾病检出技术以及碘摄入量评估技术不同亦对结果造成影响。摄碘率的高低和甲状腺恶性肿瘤的发生是否存在关系在国内外一直存在争议。甲状腺癌的发生率在世界许多地区都有所增加，尤其是乳头状癌的发生。许多国家在碘预防政策实施前后，其甲状腺癌的发生率以及各病理类型所占比率也出现明显变化。

2.1碘强化政策实施国家甲状腺癌发病及病理组成变化 奥地利于1963年起施行碘预防，在提洛尔的439例患者中，其甲状腺癌年发生率从1957～1970年的3.07/10万升至1990～1994年的7.8/10万，分化腺癌所占比例从56%升至91.5%，其中主要为乳头状癌，而未分化癌所占比例明显下降[10]。Segovia等[11]对奥地利南部卡琳西亚州自1984～2001年间的55万居民进行调查，此地区曾为碘缺乏以及甲状腺肿大高发地区，并于1991年施行食盐加碘政策，研究称该区域女性甲状腺癌发生率逐年上升约8.05%，男性发病率上升11.6%，并出现年轻化趋势。在年龄<40岁的患者中，随着乳头状癌发生率的上升，乳头状癌与滤泡状癌发生比率有所下降。T4类甲状腺癌以及局部淋巴结受累现象显著增加。

德国的法兰克尼亚区施行碘预防政策前后(1981～1995年)，甲状腺乳头状癌发生率上升，滤泡状癌以及未分化癌发生率下降，而甲状腺癌的总体发生率无明显改变[12]。Pettersson等[13]对瑞士自1958～1981年的碘摄取量不同地区进行调查，施行碘补充政策地区与碘缺乏地区相比甲状腺乳头状癌与滤泡状癌的发生均呈上升趋势。意大利在施行碘预防政策后甲状腺癌患者的总病死率有所下降，乳头状癌发生率上升，未分化癌发生率下降，同时所有类型的肿瘤大小均有明显缩小趋势[14]。阿根廷萨尔塔省在施行碘预防政策后甲状腺未分化癌发病率及所占甲状腺恶性肿瘤比例明显下降[15]。

澳大利亚的塔斯马尼亚岛曾于20世纪80年代早期前施行多项碘补充政策后政策废止，所以塔斯马尼亚岛经历了从碘充足地区到碘缺乏地区的转变[16]。而该岛在1978～1998年期间甲状腺癌的发生率逐年上升，其中甲状腺乳头状癌的发生比例明显上升，滤泡状癌发生有所下降，而其他类型的甲状腺癌发生率无明显变化。

碘营养对甲状腺癌的影响一直存在争议，在高碘地区，如冰岛以及美国夏威夷地区亦存在较高的甲状腺癌发生率，其高发生率亦与当地火山活动有关。同样，日本作为高碘营食国家，其甲状腺癌的发生率亦较高[17]。

2.2我国USI实施前后甲状腺癌发病情况 我国自1996年立法施行USI，全国居民的碘摄入量显著地增加，平均MUI从施行USI前的165 μg/L上升至306 μg/L(1999年)。我国江苏省常州地区属轻度碘缺乏地区，自施行USI 4年内，甲状腺恶性肿瘤患者住院比例由2.6%上升至4.5%[18]。西京医院对其1979～2010年甲状腺疾病住院构成研究显示，我国施行USI后甲状腺恶性肿瘤住院患者人数逐年上升，尤其是2006～2010年，5年间甲状腺癌患者增长了196.23%[19]。我国水源性高碘的黄骅社区(MUI 633.5～650.9 μg/L)甲状腺癌的发病率高达19.37/10万，显著高于甲状腺癌的国际发病水平，而且全部病例都是乳头状甲状腺癌[20]。已往的调查资料显示，天津市属于轻度缺碘地区，天津市于1995年开始实施USI，2001年全市MUI为287.2 μg/L。在对2009～2010年天津地区542例甲状腺肿瘤患者的调查显示，甲状腺良性肿瘤、恶性肿瘤患者MUI均处于碘过量状态(良性：519 μg/L；恶性：524 μg/L)，这些碘摄入偏高的患者中甲状腺乳头状癌占绝大多数，而滤泡状癌未发现[21]。在另一项对天津某医院1974～2004年的甲状腺癌患者病历资料分析显示，27年甲状腺恶性肿瘤总发病率无明显变化,1995年后甲状腺乳头状癌外检率呈上升趋势,甲状腺滤泡癌外检率呈下降趋势，甲状腺癌总恶性程度出现下降[22]。相似的结果还出现在山东地区，某医院USI前后18年的甲状腺癌发病情况显示，USI后甲状腺癌总检出率、乳头状癌和髓样癌检出率增高，滤泡状癌检出率降低，未分化癌检出率无显著性变化，USI后乳头状癌构成比增高，滤泡状癌和未分化癌构成比降低，髓样癌构成比无显著性变化[23]。中国医科大学附属医院施行USI前后11年病理资料显示，USI政策实施后,甲状腺癌的组织类型发生变化，乳头状癌发病增加，滤泡状癌发病减少[24]。

3 小 结

食盐加碘政策是否对甲状腺癌发生率造成影响仍然存在争议，许多国家施行食盐加碘政策后甲状腺癌检出率较前有升高趋势，包括奥地利、德国以及中国等，而如此高发生率亦与医学科学的发展以及检测手段的提高有关。甲状腺结节发现增多更是与影像学检查增加、分辨率大大地提高有关。甲状腺癌发病率增高也与超声等影像学检查在甲状腺领域的应用增多，使早期微小甲状腺癌得以诊断相关。而甲状腺癌的病理分型随着碘预防政策的实施也发生着变化，全球各碘预防政策实施地区(包括我国)普遍显示，施行USI后甲状腺乳头状癌构成比明显升高，滤泡状癌以及未分化癌比率明显下降，意味着甲状腺癌总恶性程度有下降趋势，或患者病死率较前有所下降。这种偏移现象是否可以认为碘预防政策对预防甲状腺癌起到积极作用。对于我国部分地区出现的甲状腺恶性肿瘤患者碘过量状态则提示我国补碘因地制宜，分类指导的必要性。

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